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Réponse cardiovasculaire génétiquement dépendante au fénofibrate, un agoniste PPAR-alpha (MAGNETIC)

19 janvier 2024 mis à jour par: Mario Luca Morieri

Etude Physiopathologique de la Modulation Génétique de l'Effet Cardiovasculaire de l'Activation PPAR-Alpha (MAGNETIC-PPARA)

Le fénofibrate, un agoniste du récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-a) connu pour améliorer la dyslipidémie diabétique, a été proposé comme médicament pour prévenir les maladies cardiovasculaires (MCV) dans le diabète de type 2 (DT2). Cependant, les résultats des essais cliniques ont été mitigés. Soutenant l'hypothèse selon laquelle ces résultats décevants cachent une hétérogénéité génétique dans la réponse CVD au fénofibrate, une variante génétique commune (rs6008845) du gène codant pour PPAR-a s'est avérée influencer considérablement la capacité de ce médicament à réduire les événements CVD dans le Essai ACCORD Lipid (PMID:31974142).

Le but de cette étude est de valider ces résultats en disséquant les voies et mécanismes par lesquels ce variant exerce un tel effet modulateur, au moyen d'un essai clinique randomisé.

En cas de succès, ce projet ouvrira la voie à une approche de médecine de précision pour prescrire le fénofibrate de manière optimale, offrant un médicament cardio-protecteur aux patients les plus susceptibles de tirer un solide avantage de ce médicament.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'hypothèse principale de cette étude est que l'hétérogénéité génétique sous-jacente dans la réponse CV aux fibrates peut identifier avec succès les sujets bénéficiant d'un bénéfice constant de ce traitement. À l'appui de ce postulat, une variante génétique commune (rs6008845) du gène codant pour le PPAR-alpha s'est avérée influencer considérablement la capacité de ce médicament à réduire les événements cardiovasculaires.

Cette modulation génétique de l'efficacité du fénofibrate a été trouvée chez les blancs, validée chez les participants noirs de l'essai ACCORD Lipid, puis répliquée dans des cohortes externes. Fait intéressant, l'effet génétique était indépendant des changements induits par le fénofibrate dans les lipides plasmatiques, suggérant un mécanisme d'action plus complexe des fibrates. (PMID : 31974142).

Grâce à cette étude randomisée, les sujets porteurs des différents génotypes rs6008845 (TT, TC, CC) seront randomisés pour recevoir du fénofibrate ou un placebo pendant 12 semaines.

Les objectifs spécifiques sont :

  • Pour reproduire l'interaction précédente « rs6008845 par fénofibrate » sur MACE, tester les changements induits par le fénofibrate dans la fonction endothéliale, la rigidité artérielle et les marqueurs de lésions de l'endothélium.
  • Évaluer si le changement induit par le fénofibrate sur les biomarqueurs circulants est modulé par les génotypes rs6008845. Cela fournira un aperçu du ou des mécanismes à l'origine de la modulation rs6008845 de l'efficacité du fénofibrate par l'identification de biomarqueurs circulants reflétant cet effet génétique. Différentes actions connues du fénofibrate, au-delà des effets hypolipidémiants, tels que les effets anti-inflammatoires et antiplaquettaires du fénofibrate seront évaluées.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

200

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • Italie
    • Padua
      • Padova, Padua, Italie, 35128
        • Recrutement
        • University Hospital of Padova
        • Contact:
          • Mario Luca Morieri

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 75 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Diabète de type 2 avec antécédents d'événements cardiovasculaires ou au moins un facteur de risque CV (hypertension, obésité, tabagisme, âge> 65 ans)
  • HbA1c < 8%
  • Triglycérides < 200 mg/dl
  • Sous traitements aux statines et avec LDLcholestérol < 100 mg/dl ou à dose maximale tolérée par les statines
  • Ascendance européenne (rationnelle : compte tenu de la taille relativement petite de l'échantillon et des différences d'ascendance dans la fréquence des allèles de l'allèle rs6008845 T [c'est-à-dire de 65 % chez les blancs à 20 % chez les sujets noirs), ce critère permet de limiter les facteurs de confusion ethnique qui réduiraient la probabilité de succès de cette étude physiopathologique visant à disséquer le mécanisme de la modulation génétique de l'efficacité du fénofibrate).

Critère d'exclusion:

  • Stade CKD III avec DFGe<60 ml/min/1,73
  • Hypertension non contrôlée avec pression artérielle systolique> 170 mmHg à l'inscription.
  • Troubles musculaires héréditaires
  • Hypothyroïdie non contrôlée
  • Consommation élevée d'alcool
  • Défaillance hépatique
  • Allergie au fénofibrate ou aux excipients
  • Pancréatite aiguë / chronique
  • Grossesse et allaitement

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Science basique
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Fénofibrate
1 comprimé par jour pendant 12 semaines
Médicament: Fénofibrate 145 mg
1 comprimé par jour
Autres noms:
  • Fénofibrate
Comparateur placebo: Placebo
1 comprimé par jour pendant 12 semaines
Médicament: Placebo
1 comprimé par jour

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Fonction endothéliale
Délai: ligne de base et 12 semaines
Différences dans les changements induits par le fénofibrate dans l'indice d'hyperémie réactive (RHI) entre les génotypes rs6008845. [RHI est une mesure non invasive de la fonction endothéliale, et il est inversement associé au risque de maladie cardiovasculaire].
ligne de base et 12 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Rigidité artérielle - Vitesse de l'onde de pouls (PWV)
Délai: ligne de base et 12 semaines
Différences dans les changements induits par le fénofibrate dans le PWV entre les génotypes rs6008845. [Le PWV est directement associé au risque de maladie cardiovasculaire]
ligne de base et 12 semaines
Cellules progénitrices endothéliales (EPC)
Délai: ligne de base et 12 semaines
Différences dans les changements induits par le fénofibrate dans les niveaux circulants d'EPC entre les génotypes rs6008845.
ligne de base et 12 semaines
Marqueurs inflammatoires et chimiokines
Délai: ligne de base et 12 semaines
Différences dans les changements induits par le fénofibrate dans CCL11, CCL27 sVCAM, sE-sélectine, endothéline-1 sur les génotypes rs6008845.
ligne de base et 12 semaines
Agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP)
Délai: ligne de base et 12 semaines
Les effets antiplaquettaires seront évalués en tant que différences dans les changements induits par le fénofibrate dans l'agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP) (c.-à-d. ADPtest) sur les génotypes rs6008845.
ligne de base et 12 semaines
Agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique
Délai: ligne de base et 12 semaines
Les effets antiplaquettaires seront évalués en tant que différences dans les changements induits par le fénofibrate dans l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique (test ASPI) à travers les génotypes rs6008845.
ligne de base et 12 semaines

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Rigidité artérielle - Indice d'augmentation (AI)
Délai: Base de référence et 12 semaines
Différences dans les changements induits par le fénofibrate dans l'IA entre les génotypes rs6008845
Base de référence et 12 semaines
Cellules souches/progénitrices hématopoïétiques (HSPC)
Délai: Base de référence et 12 semaines
Différences dans les changements induits par le fénofibrate dans les niveaux circulants de HSPC entre les génotypes rs6008845.
Base de référence et 12 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Mario Luca Morieri

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Mario Luca Morieri, MD PhD, University Hospital of Padova

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

3 juillet 2022

Achèvement primaire (Estimé)

31 décembre 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

31 décembre 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 septembre 2022

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

13 septembre 2022

Première publication (Réel)

15 septembre 2022

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

22 janvier 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

19 janvier 2024

Dernière vérification

1 janvier 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • AOP2225

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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