Geneettisesti riippuvainen sydän- ja verisuonivaste PPAR-alfa-agonistifenofibraatille (MAGNETIC)
Fysiopatologinen tutkimus PPAR-alfa-aktivaation kardiovaskulaarisen vaikutuksen geneettisestä modulaatiosta (MAGNETIC-PPARA)
Fenofibraattia, peroksisomiproliferaattoriaktivoitua reseptori-alfa (PPAR-a) -agonistia, jonka tiedetään parantavan diabeettista dyslipidemiaa, on ehdotettu lääkkeeksi ehkäisemään sydän- ja verisuonitautia (CVD) tyypin 2 diabeteksessa (T2D). Kliinisten tutkimusten tulokset ovat kuitenkin olleet ristiriitaisia. Tukeen hypoteesia, että nämä pettymys tulokset kätkevät geneettisen heterogeenisen CVD-vasteen fenofibraatille, PPAR-a:ta koodaavan geenin yleisen geneettisen muunnelman (rs6008845) on havaittu vaikuttavan dramaattisesti tämän lääkkeen kykyyn vähentää sydän- ja verisuonitautitapahtumia. ACCORD-lipidikoe (PMID:31974142).
Tämän tutkimuksen tavoitteena on validoida nämä havainnot jakamalla satunnaistetulla kliinisellä tutkimuksella reitit ja mekanismit, joiden kautta tämä variantti saa aikaan sellaisen moduloivan vaikutuksen.
Jos tämä projekti onnistuu, se tasoittaa tietä täsmälääketieteelliselle lähestymistavalle fenofibraatin määräämiseksi optimaalisesti ja tarjoaa sydäntä suojaavan lääkkeen potilaille, jotka todennäköisimmin kokevat voimakasta hyötyä tästä lääkkeestä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämän tutkimuksen päähypoteesi on, että taustalla oleva geneettinen heterogeenisyys sydän- ja verisuonivasteessa fibraateille voi onnistuneesti tunnistaa henkilöt, jotka hyötyvät johdonmukaisesti tästä hoidosta. Tätä oletusta tukevan yleisen geneettisen muunnelman (rs6008845) PPAR-alfaa koodaavassa geenissä on havaittu vaikuttavan dramaattisesti tämän lääkkeen kykyyn vähentää sydän- ja verisuonitautitapahtumia.
Tämä fenofibraatin tehokkuuden geneettinen modulaatio on löydetty valkoisista, validoitu mustilla osallistujilla ACCORD Lipid -tutkimuksessa ja sitten toistettu ulkoisissa kohortteissa. Mielenkiintoista on, että geneettinen vaikutus oli riippumaton fenofibraatin aiheuttamista muutoksista plasman lipideissä, mikä viittaa fibraattien monimutkaisempaan toimintamekanismiin. (PMID:31974142).
Tämän satunnaistetun tutkimuksen kautta eri rs6008845-genotyyppejä (TT, TC, CC) kantavat henkilöt satunnaistetaan saamaan fenofibraattia tai lumelääkettä 12 viikon ajan.
Erityistavoitteet ovat:
- Toistaa aiempi "rs6008845 fenofibraatilla" -vuorovaikutus MACE:lla testaamalla fenofibraatin aiheuttamia muutoksia endoteelin toiminnassa, valtimoiden jäykkyydessä ja endoteelivaurioiden merkkiaineissa.
- Sen arvioimiseksi, moduloivatko rs6008845-genotyypit fenofibraatin aiheuttamaa muutosta kiertävissä biomarkkereissa. Tämä antaa käsityksen fenofibraatin tehokkuuden rs6008845-modulaation takana olevista mekanismeista tunnistamalla kiertävät biomarkkerit, jotka heijastavat tätä geneettistä vaikutusta. Arvioidaan erilaisia fenofibraatin tunnettuja vaikutuksia lipidejä alentavien vaikutusten lisäksi, kuten fenofibraatin tulehdusta ja verihiutaleita estäviä vaikutuksia.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Padua
-
Padova, Padua, Italia, 35128
- University Hospital Of Padova
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Tyypin 2 diabetes, johon liittyy aiempia sydän- ja verisuonitapahtumia tai vähintään yksi sydän- ja verisuonitautien riskitekijä (hypertensio, liikalihavuus, tupakointi, ikä > 65 vuotta)
- HbA1c < 8 %
- Triglyseridit < 200 mg/dl
- Statiinihoidolla ja LDL-kolesterolia < 100 mg/dl tai statiinin sietämillä maksimiannoksella
- Eurooppalainen syntyperä (rationaalinen: ottaen huomioon suhteellisen pienen otoskoon ja rs6008845 T-alleelin alleelifrekvenssin erot [eli 65 %:sta valkoisissa 20 %:iin mustissa koehenkilöissä) tämä kriteeri mahdollistaa etnisesti hämmentävän tekijän rajoittamisen, jotka vähentäisivät tämän fysiopatologisen tutkimuksen onnistumisen todennäköisyydellä, jonka tarkoituksena on selvittää fenofibraatin tehokkuuden geneettisen modulaation mekanismia).
Poissulkemiskriteerit:
- CKD III -vaihe, jossa eGFR < 60 ml/min/1,73
- Hallitsematon verenpaine, systolinen verenpaine > 170 mmHg ilmoittautumisen yhteydessä.
- Perinnölliset lihassairaudet
- Hallitsematon kilpirauhasen vajaatoiminta
- Lisääntynyt alkoholin kulutus
- Maksan vajaatoiminta
- Allergia fenofibraatille tai apuaineille
- Akuutti / krooninen haimatulehdus
- Raskaus ja imetys
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Fenofibraatti
1 tabletti päivässä 12 viikon ajan
|
1 tabletti päivässä
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: Plasebo
1 tabletti päivässä 12 viikon ajan
|
1 tabletti päivässä
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Endoteelin toiminta
Aikaikkuna: lähtötilanne ja 12 viikkoa
|
Erot fenofibraatin aiheuttamissa muutoksissa reaktiivisessa hyperemiaindeksissä (RHI) rs6008845-genotyyppien välillä.
[RHI on ei-invasiivinen endoteelin toiminnan mitta, ja se liittyy käänteisesti sydän- ja verisuonitautien riskiin].
|
lähtötilanne ja 12 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Valtimon jäykkyys – pulssiaallon nopeus (PWV)
Aikaikkuna: lähtötilanne ja 12 viikkoa
|
Erot fenofibraatin aiheuttamissa muutoksissa PWV:ssä rs6008845-genotyyppien välillä.
[PWV liittyy suoraan sydän- ja verisuonitautien riskiin]
|
lähtötilanne ja 12 viikkoa
|
|
Endoteelisolut (EPC)
Aikaikkuna: lähtötilanne ja 12 viikkoa
|
Erot fenofibraatin aiheuttamissa EPC-tasojen muutoksissa rs6008845-genotyyppien välillä.
|
lähtötilanne ja 12 viikkoa
|
|
Tulehdusmarkkerit ja kemokiinit
Aikaikkuna: lähtötilanne ja 12 viikkoa
|
Erot fenofibraatin aiheuttamissa muutoksissa CCL11:ssä, CCL27 sVCAM:ssa, sE-selektiinissä, endoteliini-1:ssä rs6008845-genotyyppien välillä.
|
lähtötilanne ja 12 viikkoa
|
|
Adenosiinidifosfaatin (ADP) aiheuttama verihiutaleiden aggregaatio
Aikaikkuna: lähtötilanne ja 12 viikkoa
|
Verihiutaleiden vastaiset vaikutukset arvioidaan eroina fenofibraatin aiheuttamissa muutoksissa adenosiinidifosfaatin (ADP) indusoimissa verihiutaleiden aggregaatiossa (ts.
ADPtest) rs6008845-genotyypeissä.
|
lähtötilanne ja 12 viikkoa
|
|
Arakidonihapon aiheuttama verihiutaleiden aggregaatio
Aikaikkuna: lähtötilanne ja 12 viikkoa
|
Verihiutaleiden vastaiset vaikutukset arvioidaan eroina fenofibraatin aiheuttamissa muutoksissa arakidonihapon indusoimissa verihiutaleiden aggregaatiossa (ASPI-testi) rs6008845-genotyyppien välillä.
|
lähtötilanne ja 12 viikkoa
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Valtimon jäykkyys - Augmentaatioindeksi (AI)
Aikaikkuna: Perustaso ja 12 viikkoa
|
Erot fenofibraatin aiheuttamissa AI-muutoksissa rs6008845-genotyyppien välillä
|
Perustaso ja 12 viikkoa
|
|
Hematopoieettiset kanta-/progenitorisolut (HSPC:t)
Aikaikkuna: Perustaso ja 12 viikkoa
|
Erot fenofibraatin aiheuttamissa HSPC-tasojen muutoksissa rs6008845-genotyyppien välillä.
|
Perustaso ja 12 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Mario Luca Morieri, MD PhD, University Hospital Of Padova
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Morieri ML, Shah HS, Sjaarda J, Lenzini PA, Campbell H, Motsinger-Reif AA, Gao H, Lovato L, Prudente S, Pandolfi A, Pezzolesi MG, Sigal RJ, Pare G, Marcovina SM, Rotroff DM, Patorno E, Mercuri L, Trischitta V, Chew EY, Kraft P, Buse JB, Wagner MJ, Cresci S, Gerstein HC, Ginsberg HN, Mychaleckyj JC, Doria A. PPARA Polymorphism Influences the Cardiovascular Benefit of Fenofibrate in Type 2 Diabetes: Findings From ACCORD-Lipid. Diabetes. 2020 Apr;69(4):771-783. doi: 10.2337/db19-0973. Epub 2020 Jan 23.
- Morieri ML, Gao H, Pigeyre M, Shah HS, Sjaarda J, Mendonca C, Hastings T, Buranasupkajorn P, Motsinger-Reif AA, Rotroff DM, Sigal RJ, Marcovina SM, Kraft P, Buse JB, Wagner MJ, Gerstein HC, Mychaleckyj JC, Pare G, Doria A. Genetic Tools for Coronary Risk Assessment in Type 2 Diabetes: A Cohort Study From the ACCORD Clinical Trial. Diabetes Care. 2018 Nov;41(11):2404-2413. doi: 10.2337/dc18-0709. Epub 2018 Sep 27.
- Morieri ML, Shah H, Doria A; the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Genetic Study Group. Variants in ANGPTL4 and the Risk of Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2304-2305. doi: 10.1056/NEJMc1607380. No abstract available.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- AOP2225
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .