Geneticky závislá kardiovaskulární odpověď na agonistu PPAR-alfa fenofibrát (MAGNETIC)
Fyziopatologická studie genetické modulace kardiovaskulárního účinku aktivace PPAR-Alfa (MAGNETIC-PPARA)
Fenofibrát, agonista receptoru-alfa aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR-a), o kterém je známo, že zlepšuje diabetickou dyslipidémii, byl navržen jako lék k prevenci kardiovaskulárního onemocnění (CVD) u diabetu 2. typu (T2D). Výsledky klinických studií však byly smíšené. Na podporu hypotézy, že tyto neuspokojivé výsledky skrývají genetickou heterogenitu v CVD odpovědi na fenofibrát, bylo zjištěno, že běžná genetická varianta (rs6008845) v genu kódujícím PPAR-a dramaticky ovlivňuje schopnost tohoto léku snižovat CVD příhody v Test ACCORD Lipid (PMID:31974142).
Cílem této studie je ověřit tato zjištění rozborem cest a mechanismů, kterými tato varianta vykazuje takový modulační účinek, pomocí randomizované klinické studie.
Pokud bude tento projekt úspěšný, vydláždí cestu k přístupu precizní medicíny k optimálnímu předepisování fenofibrátu a nabídne kardioprotektivní lék těm pacientům, u kterých je největší pravděpodobnost, že budou mít z tohoto léku silný přínos.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Hlavní hypotézou této studie je, že základní genetická heterogenita v KV odpovědi na fibráty může úspěšně identifikovat subjekty s konzistentním přínosem z této léčby. Na podporu tohoto postulátu bylo zjištěno, že společná genetická varianta (rs6008845) v genu kódujícím PPAR-alfa dramaticky ovlivňuje schopnost tohoto léku snižovat příhody CVD.
Tato genetická modulace účinnosti fenofibrátu byla nalezena u bělochů, ověřena u černých účastníků studie ACCORD Lipid a poté replikována v externích kohortách. Je zajímavé, že genetický efekt byl nezávislý na fenofibrátem indukovaných změnách plazmatických lipidů, což naznačuje složitější mechanismus účinku fibrátů. (PMID:31974142).
Prostřednictvím této randomizované studie budou subjekty nesoucí různé genotypy rs6008845 (TT, TC, CC) randomizovány k podávání fenofibrátu nebo placeba po dobu 12 týdnů.
Konkrétní cíle jsou:
- K replikaci předchozí interakce „rs6008845 by fenofibrát“ na MACE, testování fenofibrátem indukovaných změn endoteliální funkce, arteriální tuhosti a markerů poškození endotelu.
- Vyhodnotit, zda fenofibrátem indukovaná změna na cirkulujících biomarkerech je modulována genotypy rs6008845. To poskytne vhled do mechanismu(ů) za modulací účinnosti fenofibrátu rs6008845 identifikací cirkulujících biomarkerů odrážejících tento genetický efekt. Budou hodnoceny různé známé účinky fenofibrátu, kromě účinků snižujících lipidy, jako jsou protizánětlivé a protidestičkové účinky fenofibrátu.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Padua
-
Padova, Padua, Itálie, 35128
- University Hospital Of Padova
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Diabetes 2. typu s předchozími kardiovaskulárními příhodami nebo alespoň jedním KV rizikovým faktorem (hypertenze, obezita, kouření, věk >65 let)
- HbA1c < 8 %
- Triglyceridy < 200 mg/dl
- Při léčbě statiny a s LDLcholesterolem < 100 mg/dl nebo při maximální dávce tolerované statiny
- Evropský původ (racionální: vzhledem k relativně malé velikosti vzorku a rozdílům ve frekvenci alel rs6008845 T alely [tj. od 65 % u bělochů po 20 % u černochů) toto kritérium umožňuje omezit etnicky matoucí faktory, které by snížily pravděpodobnost úspěchu této fyziopatologické studie zaměřené na rozbor mechanismu genetické modulace účinnosti fenofibrátu).
Kritéria vyloučení:
- Stádium CKD III s eGFR <60 ml/min/1,73
- Nekontrolovaná hypertenze se systolickým krevním tlakem > 170 mmHg při zařazení.
- Dědičné svalové poruchy
- Nekontrolovaná hypotyreóza
- Zvýšená konzumace alkoholu
- Jaterní selhání
- Alergie na fenofibrát nebo pomocné látky
- Akutní / chronická pankreatitida
- Těhotenství a kojení
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Fenofibrát
1 tableta denně po dobu 12 týdnů
|
1 tableta denně
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Placebo
1 tableta denně po dobu 12 týdnů
|
1 tableta denně
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Endoteliální funkce
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů
|
Rozdíly ve fenofibrátem indukovaných změnách indexu reaktivní hyperémie (RHI) napříč genotypy rs6008845.
[RHI je neinvazivní měření endoteliální funkce a je nepřímo spojeno s rizikem kardiovaskulárního onemocnění].
|
výchozí stav a 12 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Arteriální tuhost – rychlost pulzní vlny (PWV)
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů
|
Rozdíly ve fenofibrátem indukovaných změnách v PWV napříč genotypy rs6008845.
[PWV je přímo spojena s rizikem kardiovaskulárních onemocnění]
|
výchozí stav a 12 týdnů
|
|
Endoteliální progenitorové buňky (EPC)
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů
|
Rozdíly ve fenofibrátem indukovaných změnách v cirkulujících hladinách EPC napříč genotypy rs6008845.
|
výchozí stav a 12 týdnů
|
|
Zánětlivé markery a chemokiny
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů
|
Rozdíly ve fenofibrátem indukovaných změnách v CCL11, CCL27 sVCAM, sE-Selectin, endothelin-1 napříč genotypy rs6008845.
|
výchozí stav a 12 týdnů
|
|
Agregace krevních destiček indukovaná adenosindifosfátem (ADP)
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů
|
Protidestičkové účinky budou hodnoceny jako rozdíly ve fenofibrátem indukovaných změnách v agregaci krevních destiček indukované adenosindifosfátem (ADP) (tj.
ADPtest) napříč genotypy rs6008845.
|
výchozí stav a 12 týdnů
|
|
Agregace krevních destiček indukovaná kyselinou arachidonovou
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů
|
Protidestičkové účinky budou hodnoceny jako rozdíly ve fenofibrátem indukovaných změnách v agregaci krevních destiček indukované kyselinou arachidonovou (ASPI test) napříč genotypy rs6008845.
|
výchozí stav a 12 týdnů
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Arteriální tuhost – index augmentace (AI)
Časové okno: Výchozí stav a 12 týdnů
|
Rozdíly ve fenofibrátem indukovaných změnách v AI napříč genotypy rs6008845
|
Výchozí stav a 12 týdnů
|
|
Hematopoetické kmenové/progenitorové buňky (HSPC)
Časové okno: Výchozí stav a 12 týdnů
|
Rozdíly ve fenofibrátem indukovaných změnách v cirkulujících hladinách HSPC napříč genotypy rs6008845.
|
Výchozí stav a 12 týdnů
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Mario Luca Morieri, MD PhD, University Hospital Of Padova
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Morieri ML, Shah HS, Sjaarda J, Lenzini PA, Campbell H, Motsinger-Reif AA, Gao H, Lovato L, Prudente S, Pandolfi A, Pezzolesi MG, Sigal RJ, Pare G, Marcovina SM, Rotroff DM, Patorno E, Mercuri L, Trischitta V, Chew EY, Kraft P, Buse JB, Wagner MJ, Cresci S, Gerstein HC, Ginsberg HN, Mychaleckyj JC, Doria A. PPARA Polymorphism Influences the Cardiovascular Benefit of Fenofibrate in Type 2 Diabetes: Findings From ACCORD-Lipid. Diabetes. 2020 Apr;69(4):771-783. doi: 10.2337/db19-0973. Epub 2020 Jan 23.
- Morieri ML, Gao H, Pigeyre M, Shah HS, Sjaarda J, Mendonca C, Hastings T, Buranasupkajorn P, Motsinger-Reif AA, Rotroff DM, Sigal RJ, Marcovina SM, Kraft P, Buse JB, Wagner MJ, Gerstein HC, Mychaleckyj JC, Pare G, Doria A. Genetic Tools for Coronary Risk Assessment in Type 2 Diabetes: A Cohort Study From the ACCORD Clinical Trial. Diabetes Care. 2018 Nov;41(11):2404-2413. doi: 10.2337/dc18-0709. Epub 2018 Sep 27.
- Morieri ML, Shah H, Doria A; the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Genetic Study Group. Variants in ANGPTL4 and the Risk of Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2304-2305. doi: 10.1056/NEJMc1607380. No abstract available.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- AOP2225
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .