Zależna genetycznie odpowiedź sercowo-naczyniowa na fenofibrat agonisty PPAR-alfa (MAGNETIC)
Fizjopatologiczne badanie genetycznej modulacji sercowo-naczyniowego efektu aktywacji PPAR-alfa (MAGNETIC-PPARA)
Fenofibrat, agonista receptora alfa aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR-a), o którym wiadomo, że poprawia dyslipidemię cukrzycową, został zaproponowany jako lek zapobiegający chorobom sercowo-naczyniowym (CVD) w cukrzycy typu 2 (T2D). Jednak wyniki badań klinicznych były mieszane. Popierając hipotezę, że te rozczarowujące wyniki kryją genetyczną heterogeniczność odpowiedzi CVD na fenofibrat, stwierdzono, że powszechny wariant genetyczny (rs6008845) w genie kodującym PPAR-a radykalnie wpływa na zdolność tego leku do zmniejszania zdarzeń CVD w Badanie lipidów ACCORD (PMID:31974142).
Celem tego badania jest potwierdzenie tych odkryć poprzez przeanalizowanie ścieżek i mechanizmów, dzięki którym ten wariant wywiera taki efekt modulujący, za pomocą randomizowanego badania klinicznego.
Jeśli projekt się powiedzie, utoruje drogę do podejścia opartego na medycynie precyzyjnej, polegającego na optymalnym przepisywaniu fenofibratu, oferując lek chroniący serce pacjentom, którzy najprawdopodobniej odniosą znaczne korzyści z tego leku.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Główną hipotezą tego badania jest to, że leżąca u podstaw heterogeniczności genetyczna odpowiedź CV na fibraty może z powodzeniem identyfikować pacjentów, którzy odnoszą stałe korzyści z tego leczenia. Na poparcie tego postulatu stwierdzono, że powszechny wariant genetyczny (rs6008845) w genie kodującym PPAR-alfa radykalnie wpływa na zdolność tego leku do zmniejszania zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Ta genetyczna modulacja skuteczności fenofibratu została znaleziona u białych, potwierdzona u czarnych uczestników badania ACCORD Lipid, a następnie powtórzona w kohortach zewnętrznych. Co ciekawe, efekt genetyczny był niezależny od wywołanych przez fenofibrat zmian w lipidach osocza, co sugeruje bardziej złożony mechanizm działania fibratów. (PMID:31974142).
W ramach tego randomizowanego badania osoby będące nosicielami różnych genotypów rs6008845 (TT, TC, CC) zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej fenofibrat lub placebo przez 12 tygodni.
Cele szczegółowe to:
- Aby powtórzyć poprzednią interakcję „rs6008845 przez fenofibrat” na MACE, testując wywołane fenofibratem zmiany w funkcji śródbłonka, sztywności tętnic i markerach uszkodzenia śródbłonka.
- Aby ocenić, czy indukowana fenofibratem zmiana krążących biomarkerów jest modulowana przez genotypy rs6008845. Zapewni to wgląd w mechanizm (mechanizmy) stojący za modulacją rs6008845 skuteczności fenofibratu poprzez identyfikację krążących biomarkerów odzwierciedlających ten efekt genetyczny. Ocenione zostaną różne znane działania fenofibratu, wykraczające poza działanie obniżające poziom lipidów, takie jak działanie przeciwzapalne i przeciwpłytkowe fenofibratu.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Nie dotyczy
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Padua
-
Padova, Padua, Włochy, 35128
- University Hospital Of Padova
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Cukrzyca typu 2 z wcześniejszymi incydentami sercowo-naczyniowymi lub co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie, otyłość, palenie tytoniu, wiek >65 lat)
- HbA1c < 8%
- Trójglicerydy < 200 mg/dl
- Podczas leczenia statynami i z cholesterolem LDL < 100 mg/dl lub z maksymalną tolerowaną dawką statyny
- Europejskie pochodzenie (racjonalne: biorąc pod uwagę stosunkowo małą liczebność próby i różnice między przodkami w częstości występowania alleli rs6008845 allelu T [tj. prawdopodobieństwo powodzenia tego badania fizjopatologicznego mającego na celu analizę mechanizmu genetycznej modulacji skuteczności fenofibratu).
Kryteria wyłączenia:
- CKD III stopień z eGFR <60 ml/min/1,73
- Niekontrolowane nadciśnienie ze skurczowym ciśnieniem krwi > 170 mmHg w chwili włączenia.
- Dziedziczne zaburzenia mięśni
- Niekontrolowana niedoczynność tarczycy
- Podwyższone spożycie alkoholu
- Niewydolność wątroby
- Alergia na fenofibrat lub substancje pomocnicze
- Ostre/przewlekłe zapalenie trzustki
- Ciąża i laktacja
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Podstawowa nauka
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Podwójnie
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Fenofibrat
1 tabletka dziennie przez 12 tygodni
|
1 tabletka dziennie
Inne nazwy:
|
|
Komparator placebo: Placebo
1 tabletka dziennie przez 12 tygodni
|
1 tabletka dziennie
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Funkcja śródbłonka
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni
|
Różnice w indukowanych fenofibratem zmianach wskaźnika reaktywnego przekrwienia (RHI) w genotypach rs6008845.
[RHI jest nieinwazyjną miarą funkcji śródbłonka i jest odwrotnie proporcjonalny do ryzyka chorób sercowo-naczyniowych].
|
linii podstawowej i 12 tygodni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Sztywność tętnic - Prędkość fali tętna (PWV)
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni
|
Różnice w wywołanych fenofibratem zmianach PWV w genotypach rs6008845.
[PWV jest bezpośrednio związane z ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych]
|
linii podstawowej i 12 tygodni
|
|
Komórki progenitorowe śródbłonka (EPC)
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni
|
Różnice w indukowanych fenofibratem zmianach poziomów krążących EPC w genotypach rs6008845.
|
linii podstawowej i 12 tygodni
|
|
Markery stanu zapalnego i chemokiny
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni
|
Różnice w wywołanych fenofibratem zmianach w CCL11, CCL27 sVCAM, sE-selektynie, endotelinie-1 w genotypach rs6008845.
|
linii podstawowej i 12 tygodni
|
|
Agregacja płytek indukowana difosforanem adenozyny (ADP)
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni
|
Działanie przeciwpłytkowe będzie oceniane jako różnice w indukowanych fenofibratem zmianach agregacji płytek indukowanych przez adenozynodifosforan (ADP) (tj.
ADPtest) w obrębie genotypów rs6008845.
|
linii podstawowej i 12 tygodni
|
|
Agregacja płytek indukowana kwasem arachidonowym
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni
|
Efekty przeciwpłytkowe będą oceniane jako różnice w indukowanych fenofibratem zmianach agregacji płytek indukowanych przez kwas arachidonowy (test ASPI) w obrębie genotypów rs6008845.
|
linii podstawowej i 12 tygodni
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Sztywność tętnic – wskaźnik augmentacji (AI)
Ramy czasowe: Linia bazowa i 12 tygodni
|
Różnice w indukowanych fenofibratem zmianach AI w genotypach rs6008845
|
Linia bazowa i 12 tygodni
|
|
Hematopoetyczne komórki macierzyste/progenitorowe (HSPC)
Ramy czasowe: Linia bazowa i 12 tygodni
|
Różnice w indukowanych fenofibratem zmianach poziomów krążących HSPC w genotypach rs6008845.
|
Linia bazowa i 12 tygodni
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Mario Luca Morieri, MD PhD, University Hospital Of Padova
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Morieri ML, Shah HS, Sjaarda J, Lenzini PA, Campbell H, Motsinger-Reif AA, Gao H, Lovato L, Prudente S, Pandolfi A, Pezzolesi MG, Sigal RJ, Pare G, Marcovina SM, Rotroff DM, Patorno E, Mercuri L, Trischitta V, Chew EY, Kraft P, Buse JB, Wagner MJ, Cresci S, Gerstein HC, Ginsberg HN, Mychaleckyj JC, Doria A. PPARA Polymorphism Influences the Cardiovascular Benefit of Fenofibrate in Type 2 Diabetes: Findings From ACCORD-Lipid. Diabetes. 2020 Apr;69(4):771-783. doi: 10.2337/db19-0973. Epub 2020 Jan 23.
- Morieri ML, Gao H, Pigeyre M, Shah HS, Sjaarda J, Mendonca C, Hastings T, Buranasupkajorn P, Motsinger-Reif AA, Rotroff DM, Sigal RJ, Marcovina SM, Kraft P, Buse JB, Wagner MJ, Gerstein HC, Mychaleckyj JC, Pare G, Doria A. Genetic Tools for Coronary Risk Assessment in Type 2 Diabetes: A Cohort Study From the ACCORD Clinical Trial. Diabetes Care. 2018 Nov;41(11):2404-2413. doi: 10.2337/dc18-0709. Epub 2018 Sep 27.
- Morieri ML, Shah H, Doria A; the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Genetic Study Group. Variants in ANGPTL4 and the Risk of Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2304-2305. doi: 10.1056/NEJMc1607380. No abstract available.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- AOP2225
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .