Respuesta cardiovascular genéticamente dependiente al fenofibrato agonista de PPAR-alfa (MAGNETIC)
Estudio Fisiopatológico de la Modulación Genética del Efecto Cardiovascular de la Activación de PPAR-Alfa (MAGNETIC-PPARA)
El fenofibrato, un agonista del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-a) conocido por mejorar la dislipidemia diabética, se ha propuesto como un fármaco para prevenir la enfermedad cardiovascular (ECV) en la diabetes tipo 2 (T2D). Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos han sido mixtos. Apoyando la hipótesis de que estos resultados decepcionantes ocultan una heterogeneidad genética en la respuesta de CVD al fenofibrato, se ha descubierto que una variante genética común (rs6008845) en el gen que codifica PPAR-a influye drásticamente en la capacidad de este fármaco para reducir los eventos de CVD en el Ensayo de lípidos ACCORD (PMID:31974142).
El objetivo de este estudio es validar estos hallazgos diseccionando las vías y el mecanismo a través del cual esta variante ejerce dicho efecto modulador, mediante un ensayo clínico aleatorizado.
Si tiene éxito, este proyecto allanará el camino hacia un enfoque de medicina de precisión para prescribir fenofibrato de manera óptima, ofreciendo un fármaco cardioprotector a aquellos pacientes que tienen más probabilidades de experimentar un gran beneficio con este medicamento.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La hipótesis principal de este estudio es que la heterogeneidad genética subyacente en la respuesta CV a los fibratos puede identificar con éxito a los sujetos con un beneficio constante de este tratamiento. Apoyando este postulado, se ha descubierto que una variante genética común (rs6008845) en el gen que codifica PPAR-alfa influye drásticamente en la capacidad de este fármaco para reducir los eventos de ECV.
Esta modulación genética de la eficacia del fenofibrato se ha encontrado en personas de raza blanca, se ha validado en participantes de raza negra en el ensayo ACCORD Lipid y luego se ha replicado en cohortes externas. Curiosamente, el efecto genético fue independiente de los cambios inducidos por fenofibrato en los lípidos plasmáticos, lo que sugiere un mecanismo de acción más complejo de los fibratos. (PMID:31974142).
A través de este estudio aleatorizado, los sujetos portadores de los diferentes genotipos rs6008845 (TT, TC, CC) serán aleatorizados para recibir fenofibrato o placebo durante 12 semanas.
Los objetivos específicos son:
- Para replicar la interacción anterior "rs6008845 por fenofibrato" en MACE, probar los cambios inducidos por fenofibrato en la función endotelial, la rigidez arterial y los marcadores de daño endotelial.
- Evaluar si el cambio inducido por fenofibrato en los biomarcadores circulantes está modulado por los genotipos rs6008845. Esto proporcionará información sobre los mecanismos detrás de la modulación rs6008845 de la eficacia del fenofibrato mediante la identificación de biomarcadores circulantes que reflejan este efecto genético. Se evaluarán diferentes acciones conocidas del fenofibrato, más allá de los efectos hipolipemiantes, como los efectos antiinflamatorios y antiplaquetarios del fenofibrato.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Padua
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Padova, Padua, Italia, 35128
- University Hospital Of Padova
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diabetes tipo 2 con eventos cardiovasculares previos o al menos un factor de riesgo CV (hipertensión arterial, obesidad, tabaquismo, edad > 65 años)
- HbA1c <8%
- Triglicéridos < 200 mg/dl
- En tratamiento con estatinas y con colesterol LDL < 100 mg/dl o a la dosis máxima tolerada por estatinas
- Ascendencia europea (racional: dado el tamaño de muestra relativamente pequeño y las diferencias de ascendencia en la frecuencia alélica del alelo rs6008845 T [es decir, del 65% en sujetos blancos al 20% en sujetos negros] este criterio permite limitar los factores de confusión étnicos que reducirían la probabilidad de éxito de este estudio fisiopatológico con el objetivo de diseccionar el mecanismo de la modulación genética de la eficacia del fenofibrato).
Criterio de exclusión:
- ERC estadio III con FGe < 60 ml/min/1,73
- Hipertensión no controlada con presión arterial sistólica > 170 mmHg en el momento de la inscripción.
- Trastornos musculares hereditarios
- Hipotiroidismo no controlado
- Consumo elevado de alcohol
- Falla hepática
- Alergia al fenofibrato o excipientes
- Pancreatitis aguda/crónica
- Embarazo y lactancia
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Fenofibrato
1 tableta por día por 12 semanas
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1 tableta por día
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
1 tableta por día por 12 semanas
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1 tableta por día
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Función endotelial
Periodo de tiempo: línea de base y 12 semanas
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Diferencias en los cambios inducidos por fenofibrato en el índice de hiperemia reactiva (RHI) en los genotipos rs6008845.
[RHI es una medida no invasiva de la función endotelial, y se asocia inversamente con el riesgo de enfermedad cardiovascular].
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línea de base y 12 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Rigidez arterial - Velocidad de onda de pulso (PWV)
Periodo de tiempo: línea de base y 12 semanas
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Diferencias en los cambios inducidos por fenofibrato en PWV en los genotipos rs6008845.
[PWV está directamente asociado con el riesgo de enfermedad cardiovascular]
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línea de base y 12 semanas
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Células progenitoras endoteliales (EPC)
Periodo de tiempo: línea de base y 12 semanas
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Diferencias en los cambios inducidos por fenofibrato en los niveles circulantes de EPC en los genotipos rs6008845.
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línea de base y 12 semanas
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Marcadores inflamatorios y quimiocinas
Periodo de tiempo: línea de base y 12 semanas
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Diferencias en los cambios inducidos por fenofibrato en CCL11, CCL27 sVCAM, sE-Selectin, Endothelin-1 en los genotipos rs6008845.
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línea de base y 12 semanas
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Agregación plaquetaria inducida por adenosina difosfato (ADP)
Periodo de tiempo: línea de base y 12 semanas
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Los efectos antiplaquetarios se evaluarán como las diferencias en los cambios inducidos por fenofibrato en la agregación plaquetaria inducidos por el difosfato de adenosina (ADP) (es decir,
ADPtest) en los genotipos rs6008845.
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línea de base y 12 semanas
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Agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico
Periodo de tiempo: línea de base y 12 semanas
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Los efectos antiplaquetarios se evaluarán como las diferencias en los cambios inducidos por fenofibrato en la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico (prueba ASPI) en los genotipos rs6008845.
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línea de base y 12 semanas
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Rigidez arterial - Índice de aumento (AI)
Periodo de tiempo: Línea de base y 12 semanas
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Diferencias en los cambios inducidos por fenofibrato en la IA entre los genotipos rs6008845
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Línea de base y 12 semanas
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Células madre/progenitoras hematopoyéticas (HSPC)
Periodo de tiempo: Línea de base y 12 semanas
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Diferencias en los cambios inducidos por fenofibrato en los niveles circulantes de HSPC en los genotipos rs6008845.
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Línea de base y 12 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Mario Luca Morieri, MD PhD, University Hospital Of Padova
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Morieri ML, Shah HS, Sjaarda J, Lenzini PA, Campbell H, Motsinger-Reif AA, Gao H, Lovato L, Prudente S, Pandolfi A, Pezzolesi MG, Sigal RJ, Pare G, Marcovina SM, Rotroff DM, Patorno E, Mercuri L, Trischitta V, Chew EY, Kraft P, Buse JB, Wagner MJ, Cresci S, Gerstein HC, Ginsberg HN, Mychaleckyj JC, Doria A. PPARA Polymorphism Influences the Cardiovascular Benefit of Fenofibrate in Type 2 Diabetes: Findings From ACCORD-Lipid. Diabetes. 2020 Apr;69(4):771-783. doi: 10.2337/db19-0973. Epub 2020 Jan 23.
- Morieri ML, Gao H, Pigeyre M, Shah HS, Sjaarda J, Mendonca C, Hastings T, Buranasupkajorn P, Motsinger-Reif AA, Rotroff DM, Sigal RJ, Marcovina SM, Kraft P, Buse JB, Wagner MJ, Gerstein HC, Mychaleckyj JC, Pare G, Doria A. Genetic Tools for Coronary Risk Assessment in Type 2 Diabetes: A Cohort Study From the ACCORD Clinical Trial. Diabetes Care. 2018 Nov;41(11):2404-2413. doi: 10.2337/dc18-0709. Epub 2018 Sep 27.
- Morieri ML, Shah H, Doria A; the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Genetic Study Group. Variants in ANGPTL4 and the Risk of Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2304-2305. doi: 10.1056/NEJMc1607380. No abstract available.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Publicado por primera vez (Actual)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- AOP2225
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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