Risposta cardiovascolare geneticamente dipendente al fenofibrato agonista PPAR-alfa (MAGNETIC)
Studio fisiopatologico della modulazione genetica dell'effetto cardiovascolare dell'attivazione di PPAR-alfa (MAGNETIC-PPARA)
Il fenofibrato, un agonista del recettore alfa (PPAR-a) attivato dal proliferatore del perossisoma noto per migliorare la dislipidemia diabetica, è stato proposto come farmaco per prevenire le malattie cardiovascolari (CVD) nel diabete di tipo 2 (T2D). Tuttavia, i risultati degli studi clinici sono stati contrastanti. A sostegno dell'ipotesi che questi risultati deludenti nascondano un'eterogeneità genetica nella risposta CVD al fenofibrato, è stato riscontrato che una variante genetica comune (rs6008845) nel gene che codifica per PPAR-a influenza notevolmente la capacità di questo farmaco di ridurre gli eventi CVD nel Sperimentazione sui lipidi ACCORD (PMID:31974142).
Lo scopo di questo studio è convalidare questi risultati analizzando i percorsi e il meccanismo attraverso i quali questa variante esercita un tale effetto modulatorio, mediante uno studio clinico randomizzato.
In caso di successo, questo progetto aprirà la strada a un approccio di medicina di precisione per prescrivere il fenofibrato in modo ottimale, offrendo un farmaco cardioprotettivo a quei pazienti che hanno maggiori probabilità di ottenere un notevole beneficio da questo farmaco.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
L'ipotesi principale di questo studio è che l'eterogeneità genetica sottostante nella risposta CV ai fibrati possa identificare con successo i soggetti con un beneficio consistente da questo trattamento. A sostegno di questo postulato, è stato scoperto che una variante genetica comune (rs6008845) nel gene che codifica per PPAR-alfa influenza notevolmente la capacità di questo farmaco di ridurre gli eventi CVD.
Questa modulazione genetica dell'efficacia del fenofibrato è stata trovata nei bianchi, convalidata nei partecipanti neri allo studio ACCORD Lipid e quindi replicata in coorti esterne. È interessante notare che l'effetto genetico era indipendente dai cambiamenti indotti dal fenofibrato nei lipidi plasmatici, suggerendo un meccanismo d'azione più complesso dei fibrati. (PMID:31974142).
Attraverso questo studio randomizzato, i soggetti portatori dei diversi genotipi rs6008845 (TT, TC, CC) saranno randomizzati a ricevere fenofibrato o placebo per 12 settimane.
Le finalità specifiche sono:
- Replicare la precedente interazione "rs6008845 con fenofibrato" su MACE, testando i cambiamenti indotti dal fenofibrato nella funzione endoteliale, nella rigidità arteriosa e nei marcatori di danno endoteliale.
- Valutare se il cambiamento indotto dal fenofibrato sui biomarcatori circolanti è modulato dai genotipi rs6008845. Ciò fornirà informazioni sui meccanismi alla base della modulazione rs6008845 dell'efficacia del fenofibrato mediante l'identificazione di biomarcatori circolanti che rispecchiano questo effetto genetico. Saranno valutate diverse azioni note del fenofibrato, oltre agli effetti ipolipemizzanti, come gli effetti antinfiammatori e antipiastrinici del fenofibrato.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Padua
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Padova, Padua, Italia, 35128
- University Hospital Of Padova
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Diabete di tipo 2 con pregressi eventi cardiovascolari o almeno un fattore di rischio CV (ipertensione, obesità, fumo, età >65 anni)
- HbA1c < 8%
- Trigliceridi < 200 mg/dl
- In trattamento con statine e con colesterolo LDL < 100 mg/dl o alla dose massima tollerata dalle statine
- Ascendenza europea (razionale: data la dimensione relativamente piccola del campione e le differenze di ascendenza nella frequenza allelica dell'allele rs6008845 T [cioè dal 65% nei bianchi al 20% nei soggetti neri) questo criterio consente di limitare i fattori di confusione etnica che ridurrebbero il probabilità di successo di questo studio fisiopatologico volto a sezionare il meccanismo della modulazione genetica dell'efficacia del fenofibrato).
Criteri di esclusione:
- Stadio CKD III con eGFR<60 ml/min/1,73
- Ipertensione incontrollata con pressione arteriosa sistolica > 170 mmHg all'arruolamento.
- Disturbi muscolari ereditari
- Ipotiroidismo non controllato
- Elevato consumo di alcol
- Insufficienza epatica
- Allergia al fenofibrato o agli eccipienti
- Pancreatite acuta/cronica
- Gravidanza e allattamento
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Fenofibrato
1 compressa al giorno per 12 settimane
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1 compressa al giorno
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Placebo
1 compressa al giorno per 12 settimane
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1 compressa al giorno
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Funzione endoteliale
Lasso di tempo: basale e 12 settimane
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Differenze nei cambiamenti indotti dal fenofibrato nell'indice di iperemia reattiva (RHI) tra i genotipi rs6008845.
[RHI è una misura non invasiva della funzione endoteliale ed è inversamente associata al rischio di malattie cardiovascolari].
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basale e 12 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Rigidità arteriosa - Velocità dell'onda del polso (PWV)
Lasso di tempo: basale e 12 settimane
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Differenze nei cambiamenti indotti dal fenofibrato nel PWV tra i genotipi rs6008845.
[PWV è direttamente associato al rischio di malattie cardiovascolari]
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basale e 12 settimane
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Cellule progenitrici endoteliali (EPC)
Lasso di tempo: basale e 12 settimane
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Differenze nei cambiamenti indotti dal fenofibrato nei livelli circolanti di EPC attraverso i genotipi rs6008845.
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basale e 12 settimane
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Marcatori infiammatori e chemochine
Lasso di tempo: basale e 12 settimane
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Differenze nei cambiamenti indotti dal fenofibrato in CCL11, CCL27 sVCAM, sE-Selectina, Endotelina-1 tra i genotipi rs6008845.
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basale e 12 settimane
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Aggregazione piastrinica indotta da adenosina difosfato (ADP)
Lasso di tempo: basale e 12 settimane
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Gli effetti antipiastrinici saranno valutati come differenze nei cambiamenti indotti dal fenofibrato nell'aggregazione piastrinica indotti dall'adenosina difosfato (ADP) (es.
ADPtest) attraverso i genotipi rs6008845.
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basale e 12 settimane
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Aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico
Lasso di tempo: basale e 12 settimane
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Gli effetti antipiastrinici saranno valutati come le differenze nei cambiamenti indotti dal fenofibrato nell'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico (test ASPI) tra i genotipi rs6008845.
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basale e 12 settimane
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Rigidità arteriosa - Indice di aumento (AI)
Lasso di tempo: Basale e 12 settimane
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Differenze nei cambiamenti indotti dal fenofibrato nell'IA tra i genotipi rs6008845
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Basale e 12 settimane
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Cellule staminali/progenitrici emopoietiche (HSPC)
Lasso di tempo: Basale e 12 settimane
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Differenze nei cambiamenti indotti dal fenofibrato nei livelli circolanti di HSPC attraverso i genotipi rs6008845.
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Basale e 12 settimane
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Mario Luca Morieri, MD PhD, University Hospital Of Padova
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Morieri ML, Shah HS, Sjaarda J, Lenzini PA, Campbell H, Motsinger-Reif AA, Gao H, Lovato L, Prudente S, Pandolfi A, Pezzolesi MG, Sigal RJ, Pare G, Marcovina SM, Rotroff DM, Patorno E, Mercuri L, Trischitta V, Chew EY, Kraft P, Buse JB, Wagner MJ, Cresci S, Gerstein HC, Ginsberg HN, Mychaleckyj JC, Doria A. PPARA Polymorphism Influences the Cardiovascular Benefit of Fenofibrate in Type 2 Diabetes: Findings From ACCORD-Lipid. Diabetes. 2020 Apr;69(4):771-783. doi: 10.2337/db19-0973. Epub 2020 Jan 23.
- Morieri ML, Gao H, Pigeyre M, Shah HS, Sjaarda J, Mendonca C, Hastings T, Buranasupkajorn P, Motsinger-Reif AA, Rotroff DM, Sigal RJ, Marcovina SM, Kraft P, Buse JB, Wagner MJ, Gerstein HC, Mychaleckyj JC, Pare G, Doria A. Genetic Tools for Coronary Risk Assessment in Type 2 Diabetes: A Cohort Study From the ACCORD Clinical Trial. Diabetes Care. 2018 Nov;41(11):2404-2413. doi: 10.2337/dc18-0709. Epub 2018 Sep 27.
- Morieri ML, Shah H, Doria A; the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Genetic Study Group. Variants in ANGPTL4 and the Risk of Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2304-2305. doi: 10.1056/NEJMc1607380. No abstract available.
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- AOP2225
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