Semaglutide로 치료받는 조기 발병 비만이 있는 젊은 성인 (RESETTLE)

배경:

지난 수십 년 동안 청소년의 비만 유병률이 현저하게 증가하여 제2형 당뇨병, 심혈관 질환 및 만성 신장 질환의 누적 발생률이 증가했습니다(1). 비만이 있는 청소년은 초기 성인기(2,3)에 병적 비만 및 제2형 당뇨병이 발생할 위험이 상당히 높으며(2,3) 최근의 대규모 메타 분석에서는 BMI가 모두 25.0kg/m² 이상인 경우 사망률이 로그 선형적으로 증가하는 것으로 나타났습니다. 대륙; 그리고 이 증가는 나이든 사람들보다 젊은 사람들에게서 더 컸습니다(4). 또한 비만은 사회적 관계, 취업 시장 진입, 자존감 감소 및 기타 심리적 문제와 관련하여 낙인 찍힐 위험을 증가시킵니다(5). 따라서 비만 청소년은 특별한 치료가 필요합니다.

2008년부터 코펜하겐 대학 병원 홀백(Holbæk) 소아과의 어린이 비만 클리닉(TCOC)은 식이 요법, 운동, 라이프스타일 및 일반 건강에 대한 정기적인 상담을 포함하는 TCOC 프로토콜을 사용하여 과체중 또는 비만이 있는 4000명 이상의 어린이 및 청소년을 치료했습니다. TCOC 프로토콜은 어린이와 청소년의 74%에서 얻은 1.5년의 치료 후 BMI 표준 편차 점수(SDS)의 감소로 성공적인 것으로 입증되었습니다(6). 또한, 지질 프로파일(7), 고혈압 정도(8), 간 지방증(9) 및 내장 지방(9)의 상당한 개선이 보고되었습니다.

그러나 TCOC 프로토콜을 따르는 어린이 4명 중 약 1명은 BMI SDS 감소를 달성하지 못합니다. 또한, BMI SDS를 감소시키는 대부분의 어린이에게 비만은 여전히 ​​남아 있으며 의학적 및 개인적 문제를 나타냅니다. 생활습관 중재는 비만 아동을 위한 선택 방법이지만 비반응자를 위한 새로운 효과적인 치료 전략이 시급히 요구됩니다.

GLP-1(Glucagon-like peptide-1)은 식사 시 장내 내분비 세포에서 분비되며 용량 의존적으로 혈당과 음식물 섭취를 감소시킨다(10-13). 이전에 1) 비만인 사람들은 이미 과체중 상태에서 GLP-1 분비가 손상되어 낮은 농도의 GLP-1이 비만 발달의 일부일 수 있음을 나타냅니다(14). GLP-1 반응 및 이러한 증가는 >10kg(15)의 성공적으로 유지된 체중 감소의 일부입니다. 유사한 식이요법에 의한 체중감소 유지에 비해(15-17),4) 식욕감각과 식습관이 체중감소 유지에 중요한 요인이다(18,19). 식욕 조절 멜라노코르틴-4 수용체의 병원성 돌연변이는 라이프스타일 중재(20)와 심지어 비만 수술(21)에도 더 저항력이 있는 유형의 비만인 것으로 밝혀진 조기 발병 단성 비만의 가장 흔한 원인을 나타냅니다. . 흥미롭게도, 이 집단은 GLP-1 RA(liraglutide 3.0mg 매일)로 치료에 반응합니다(22). 이는 GLP-1 RA가 식욕 억제 효과로 인해 생활 습관 개선 저항성 비만을 압도할 수 있음을 나타냅니다. 새로운 GLP1-1 RA(semaglutide)는 2022년 1월 유럽의료청(EMA)으로부터 비만 성인의 체중 관리용으로 승인되었습니다. 과체중 또는 비만인 성인에서 68주 후 위약에서 세마글루타이드 2.4mg의 체중 감소는 13.9%, 리라글루타이드 3.0mg의 경우 4.5%를 뺍니다(23). 따라서 세마글루티드는 소아기 비만이 있는 젊은 성인에서도 잠재적으로 더 큰 치료 효과가 있습니다. 생활습관 치료 저항성 아동기 발병 비만을 가진 젊은 성인에서 세마글루타이드 2.4 mg의 치료 효과는 현재 알려지지 않았으며, 이 연구의 결과가 높은 임상적 및 사회경제적 관련성이 있는 이유입니다.

연구 가설:

GLP-1 RA를 사용한 치료는 치료 저항성 소아기 발병 비만이 있거나 없는 젊은 성인의 체중 감소를 촉진할 것입니다.

목표:

A) GLP-1 RA, 세마글루타이드 2.4mg/주로 구조화된 생활 습관 중재(TCOC 프로토콜)에 저항성이 있는 젊은 비만 성인을 치료하기 위해.

B) 구조화된 생활 습관 중재(TCOC 프로토콜)에 대해 불충분한 체중 감소로 반응하고 비만을 유지하는 젊은 비만 성인을 세마글루타이드 2.4 mg/주로 치료하기 위해.

C) 치료할 수 있는 소아기 발병 비만과 치료할 수 있는 생활 방식에 따른 비만의 기본 메커니즘을 확인합니다.

끝점:

기본 끝점:

1. 위약과 비교하여 TCOC 프로토콜에 대한 비반응자에서 세마글루타이드 치료 전과 후의 BMI(체중(kg)/신장(m^2))의 변화.

보조 끝점:

1. 위약과 비교하여 TCOC 프로토콜에 무반응자에서 세마글루타이드 치료 전과 후의 체성분 및 체중 변화
2. 위약과 비교하여 TCOC 프로토콜에 대한 불충분한 응답자에서 세마글루타이드 치료 전과 후의 BMI(체중(kg)/신장(m^2)), 체성분 및 체중의 변화
3. BMI(체중(kg)/신장(m^2)), 체성분 및 체중을 우수한 응답자, 무응답자 및 불충분한 응답자 간에 비교합니다.

기타 미리 지정된 엔드포인트:

GLP-1 RA 치료의 효과를 확인하고 다음 결과에 대해 우수한 응답자에 대한 두 개입 그룹 간의 기준 데이터를 비교합니다.

1. 대사 건강을 평가하기 위한 대사 조절의 순환 바이오마커(예:

   HOMA-IR 및 Matsuda 지수, HbA1c, 지질, 즉 콜레스테롤, HDL, LDL, 트리글리세리드, FFA 및 포도당 내성 상태의 결정을 위한 포도당 및 인슐린이 측정될 것입니다. 또한 수사관은 혈압, 맥박, 엉덩이 및 허리 둘레를 측정합니다.

2. 기존의 자기 공명 영상(MRI) 및 분광법은 간, 내장 및 근육의 지방 축적에 대한 영향을 평가하는 데 사용됩니다. 부위별 뼈 측정, 뼈 마커(CTX 및 P1NP) 수집 및 DEXA 스캔을 수행하여 뼈 건강을 평가합니다.

3. 식욕 조절 및 면역 대사의 전신 마커에 미치는 영향을 알아보기 위해: 호르몬 식욕 조절은 식사 검사 및 금식(예:

   GLP-1, Peptide YY, Glucagon, Leptin, Ghrelin, Liver-Expressed Antimicrobial Peptide 2(LEAP2), Adiponectin) 표준 방법론 사용. 혈장 샘플에서 염증의 다양한 바이오마커(예: sCD163, hsCRP, IL-1, IL-1Rap IL-6, TNF-α, SAA1, SAA2, ORM1, ORM2) 및 산화(예: 말로닐디알데히드, F2-이소프로스테인 등)가 측정됩니다. .), 혈장 대사체학 및 단백질체학 기술을 사용하는 IPS 및 대사체학.

4. 인간 피하(sc) 지방 조직 및 지방 조직 및 순환 염증 세포(PBMNCs)의 유전자 발현 프로필에서 면역 대사 프로필에 미치는 영향을 탐색합니다.
5. 음식 선호도와 식욕 감각에 미치는 영향을 알아보기 위해: 음식 선호도는 음식 항목의 표준화된 사진이 표시되는 그림 표시 테스트로 평가됩니다. 또한 조사자는 눈 추적과 전기 피부 반응을 사용하여 참가자의 정서적 반응을 기록합니다. iMotion 소프트웨어를 사용하여 표준화된 식품 항목. 배고픔, 포만감, 배부름, 예상되는 음식 소비, 지방질, 짠맛, ​​단맛 또는 짭짤한 것을 먹고 싶은 욕구, 식사의 맛을 기록하기 위해 전자 시각 아날로그 척도(VAS)를 사용하여 고정된 표준화된 식사 동안 주관적인 식욕 감각을 얻을 것입니다.

6. 자기 공명(MR) 영상을 사용하여 뇌 활성화에 미치는 영향을 알아보려면:

   뇌의 MR 영상은 등록된 임상 시설에서 훈련된 직원에 의해 참가자의 하위 집합에서 수행됩니다. MRI 스캐너는 강력한 자기장을 형성하는 코일로 둘러싸인 긴 튜브로 구성됩니다. 참가자는 누운 자세로 튜브 중앙의 검사 테이블에 배치됩니다. 자기장의 기울기를 변화시키고 전파를 전송함으로써 뇌의 원자핵의 공명을 유도할 수 있습니다. 스캔하는 동안 수사관은 뇌에 대한 구조적 및 기능적 정보를 모두 얻습니다. 구조적 MRI 시퀀스는 뇌의 고해상도 해부 이미지를 제공합니다. 기능적 MRI(fMRI) 스캔은 참가자가 휴식을 취하는 동안 뇌의 다른 부분에서 신경 활성화에 대한 지표 역할을 하는 혈액 산소화와 같은 변화를 추적할 수 있는 기회를 제공합니다. 이 프로토콜에는 형태학적 신경 영상 및 휴식 상태 fMRI가 포함됩니다. MRI 스캐닝 세션은 약 1시간 동안 지속됩니다.

7. 치료 반응과 관련된 유전적 위험 점수를 탐색하려면:

   모든 참가자는 다유전자성 위험 점수를 정의하기 위해 칩 유전자형이 지정됩니다. DNA 물질은 혈액 샘플에서 추출됩니다. Infinium Global Screening Array는 "American College Medical Genetics and Genomics" 목록에 언급된 유전자를 포함하는 SNP를 생물정보학적으로 제거하기 전에 Illumina Genome Studio로 어레이를 분석하는 데 사용됩니다.

8. 미생물군에 미치는 영향을 알아보려면:

   마이크로바이옴은 참가자의 배설물 및 타액 샘플에서 측정됩니다. 또한 비만 아동이었을 때 동일한 개인으로부터 대변 및 타액 샘플을 수집하여 라이프 스타일 변화 및 GLP-1RA 치료에 대한 후기 치료 반응을 나타낼 수 있는 어린 시절에 이미 분명한 잠재적 차이를 비교할 수 있습니다.

9. 소변의 대사체학에 미치는 영향을 알아보려면:

소변 샘플은 시험 2일에 수집되며 대사 프로필의 잠재적인 변화에 대한 추후 분석을 위해 냉동 보관됩니다.