Молодые люди с ранним ожирением, получающие семаглутид (RESETTLE)

Фон:

Распространенность ожирения среди подростков заметно увеличилась за последние десятилетия, что повлекло за собой увеличение кумулятивной заболеваемости диабетом 2 типа, сердечно-сосудистыми заболеваниями и хроническими заболеваниями почек (1). Подростки с ожирением подвержены существенно повышенному риску развития патологического ожирения и диабета 2 типа в раннем взрослом возрасте (2,3), а недавний крупномасштабный метаанализ показал, что смертность увеличивалась примерно логарифмически при ИМТ более 25,0 кг/м² во всех возрастных группах. континенты; и что этот прирост был больше у молодых, чем у пожилых людей (4). Кроме того, ожирение увеличивает риск стигматизации в отношении социальных отношений, выхода на рынок труда, снижения самооценки и других психологических проблем (5). Таким образом, подростки с ожирением нуждаются в особом медицинском наблюдении.

С 2008 года Клиника детского ожирения (TCOC) педиатрического отделения Копенгагенской университетской больницы Holbæk пролечила более 4000 детей и подростков с избыточным весом или ожирением с использованием протокола TCOC, который включает регулярные консультации по диете, физическим упражнениям, образу жизни и общему состоянию здоровья. Протокол TCOC оказался успешным благодаря снижению показателя стандартного отклонения ИМТ (SDS) после 1,5 лет лечения у 74% детей и подростков (6). Кроме того, сообщалось о значительном улучшении липидного профиля (7), степени артериальной гипертензии (8), стеатоза печени (9) и наличии висцерального жира (9).

Однако примерно у каждого четвертого ребенка, получающего лечение по протоколу TCOC, не достигается снижение индекса массы тела SDS. Кроме того, для большинства детей, у которых снижен ИМТ, SDS, ожирение остается и представляет собой медицинскую и личную проблему. Вмешательство в образ жизни является методом выбора для детей с ожирением, однако срочно требуются новые эффективные стратегии лечения для пациентов, не ответивших на лечение.

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) секретируется эндокринными клетками кишечника при приеме пищи и снижает уровень глюкозы в крови и потребление пищи дозозависимым образом (10-13). Ранее было показано, что 1) у людей с ожирением секреция ГПП-1 нарушена уже в состоянии избыточного веса, что указывает на то, что низкие концентрации ГПП-1 могут быть частью развития ожирения (14); 2) потеря веса вызывает заметное увеличение Ответ на GLP-1, и это увеличение является частью успешно поддерживаемой потери веса более 10 кг (15), 3) лечение агонистом рецептора GLP-1 (RA GLP-1) облегчает долгосрочное поддержание потери веса (13 кг), сопровождающееся за счет значительного улучшения метаболического здоровья по сравнению с аналогичной диетой для поддержания потери веса (15-17),4) ощущение аппетита и пищевое поведение являются важными факторами в поддержании потери веса (18,19). Патогенные мутации в рецепторе меланокортина-4, регулирующем аппетит, представляют собой наиболее распространенную причину раннего моногенного ожирения, которое, как было показано, является типом ожирения, более устойчивым к изменениям образа жизни (20) и даже к бариатрической хирургии (21). . Интересно, что эта популяция отвечает на лечение RA GLP-1 (лираглутид 3,0 мг в день) (22). Это указывает на то, что RA GLP-1 могут подавлять ожирение, устойчивое к изменению образа жизни, благодаря эффекту подавления аппетита. Новый RA GLP1-1 (семаглутид) был одобрен Европейским медицинским агентством (EMA) для контроля веса у взрослых с ожирением в январе 2022 года. Потеря массы тела за вычетом плацебо при приеме семаглутида 2,4 мг составила 13,9 % по сравнению с 4,5 % при приеме лираглутида 3,0 мг через 68 недель у взрослых с избыточной массой тела или ожирением (23). Таким образом, семаглутид обладает потенциально более выраженным терапевтическим эффектом также у молодых людей с ожирением, начавшимся в детском возрасте. Терапевтический эффект семаглутида в дозе 2,4 мг у молодых людей с резистентным к изменению образа жизни детским ожирением в настоящее время неизвестен, поэтому результаты этого исследования имеют высокую клиническую и социально-экономическую значимость.

Гипотеза исследования:

Лечение RA GLP-1 будет способствовать снижению веса у молодых людей с резистентным к лечению детским ожирением и без него.

Цели:

A) Для лечения молодых людей с ожирением, устойчивых к структурированному изменению образа жизни (протокол TCOC), с помощью RA GLP-1, семаглутид 2,4 мг/неделю.

B) Для лечения молодых взрослых с ожирением, которые ответили недостаточной потерей веса на структурированное вмешательство в образ жизни (протокол TCOC) и остаются тучными, семаглутидом 2,4 мг/неделю.

C) Выявить основные механизмы неизлечимого ожирения в сравнении с излечимым ожирением в детском возрасте.

Конечные точки:

Первичная конечная точка:

1. Изменение ИМТ (вес в кг/рост в м^2) до и после лечения семаглутидом у лиц, не ответивших на протокол TCOC, по сравнению с плацебо.

Вторичные конечные точки:

1. Изменение состава тела и массы тела до и после лечения семаглутидом у пациентов, не ответивших на протокол TCOC, по сравнению с плацебо
2. Изменение ИМТ (вес в кг/рост в м^2), состава тела и массы тела до и после лечения семаглутидом у пациентов с недостаточным ответом на протокол TCOC по сравнению с плацебо
3. Сравните ИМТ (вес в кг/рост в м ^ 2), состав тела и массу тела между отлично реагирующими, не реагирующими и недостаточно реагирующими.

Другие предварительно указанные конечные точки:

Чтобы определить эффект лечения РА GLP-1 и сравнить исходные данные между двумя группами вмешательства с отличными ответчиками для следующих результатов:

1. Циркулирующие биомаркеры метаболической регуляции для оценки метаболического здоровья (например,

   будут измеряться глюкоза и инсулин для HOMA-IR и индекса Мацуда, HbA1c, липиды (холестерин, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды, СЖК и определение статуса толерантности к глюкозе). Кроме того, исследователь измерит артериальное давление, пульс, окружность бедер и талии.

2. Обычная магнитно-резонансная томография (МРТ) и спектроскопия используются для оценки воздействия на жировые отложения в печени, внутренних органах и мышцах. Для оценки здоровья костей будут выполняться измерения костей в конкретных местах, сбор костных маркеров (CTX и P1NP) и сканирование DEXA.

3. Чтобы изучить влияние на регуляцию аппетита и системные маркеры иммунного метаболизма: Гормональная регуляция аппетита будет измеряться во время тестов с едой и натощак (например.

   GLP-1, пептид YY, глюкагон, лептин, грелин, экспрессируемый печенью противомикробный пептид 2 (LEAP2), адипонектин) с использованием наших стандартных методик. В образцах плазмы будут измеряться различные биомаркеры воспаления (например, sCD163, hsCRP, IL-1, IL-1Rap IL-6, TNF-α, SAA1, SAA2, ORM1, ORM2) и окисления (например, малонилдиальдегид, F2-изопростаны и т. д.). .), ИПС и метаболомика с использованием методики метаболомики плазмы и протеомики.

4. Изучить влияние на иммунометаболический профиль в подкожной (п/к) жировой ткани человека и профиль экспрессии генов в жировой ткани и в циркулирующих воспалительных клетках (PBMNC).
5. Чтобы изучить влияние на предпочтения в еде и чувство аппетита: Предпочтения в еде оцениваются с помощью теста на отображение изображений, в котором демонстрируются стандартные изображения продуктов питания. стандартизированные продукты питания с помощью программного обеспечения iMotion. Субъективные ощущения аппетита будут получены во время фиксированного стандартизированного приема пищи с использованием электронных визуальных аналоговых весов (ВАШ) для регистрации чувства голода, сытости, сытости, предполагаемого потребления пищи, желания съесть что-нибудь жирное, соленое, сладкое или острое, а также вкусовых качеств блюд.

6. Чтобы изучить влияние на активацию мозга с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ):

   МРТ головного мозга будет проводиться у части участников обученным персоналом в зарегистрированном клиническом учреждении. МРТ-сканер состоит из длинной трубки, окруженной катушкой, формирующей мощное магнитное поле. Участники будут размещены на экзаменационном столе в центре трубы в положении лежа на спине. Изменяя градиенты магнитного поля и передавая радиоволны, можно индуцировать резонанс атомных ядер мозга. Во время сканирования исследователь получит как структурную, так и функциональную информацию о мозге. Структурные последовательности МРТ обеспечат анатомическое изображение головного мозга с высоким разрешением. Функциональная МРТ (фМРТ) дает возможность отслеживать изменения, например, в оксигенации крови, которые служат показателем нейронной активации в различных частях мозга, когда участники находятся в состоянии покоя. Этот протокол включает морфологическую нейровизуализацию и фМРТ в состоянии покоя. Сеанс МРТ-сканирования продлится примерно один час.

7. Чтобы изучить показатели генетического риска, коррелирующие с ответом на лечение:

   Все участники проходят генотипирование чипов для определения показателей полигенного риска. Материал ДНК будет извлечен из образцов крови. Infinium Global Screening Array будет использоваться для анализа массива с помощью Illumina Genome Studio перед биоинформационным удалением SNP, содержащих гены, упомянутые в списке «Американского колледжа медицинской генетики и геномики».

8. Чтобы изучить влияние на микробиоту:

   Микробиом будет измеряться в образцах кала и слюны участников. Кроме того, образцы кала и слюны были собраны у одних и тех же людей, когда они были детьми с ожирением, что позволило сравнить потенциальные различия, уже очевидные в детстве, которые могут указывать на более позднюю реакцию на изменение образа жизни и лечение GLP-1RA.

9. Чтобы изучить влияние на метаболомику мочи:

Образцы мочи собираются в течение двух дней тестирования и будут храниться в замороженном виде для последующего анализа на предмет возможных изменений в метаболическом профиле.