Młodzi dorośli z otyłością o wczesnym początku leczeni semaglutydem (RESETTLE)

Tło:

Częstość występowania otyłości u młodzieży znacznie wzrosła w ostatnich dziesięcioleciach, co pociąga za sobą zwiększoną łączną częstość występowania cukrzycy typu 2, chorób układu krążenia i przewlekłej choroby nerek (1). Nastolatki z otyłością są znacznie bardziej narażone na rozwój olbrzymiej otyłości i cukrzycy typu 2 we wczesnej dorosłości (2,3), a niedawna metaanaliza na dużą skalę wykazała, że ​​śmiertelność wzrastała w przybliżeniu log-liniowo z BMI powyżej 25,0 kg/m² we wszystkich kontynenty; i że przyrost ten był większy u osób młodszych niż starszych (4). Ponadto otyłość zwiększa ryzyko stygmatyzacji w relacjach społecznych, wejściu na rynek pracy, obniżonej samoocenie i innych problemach psychologicznych (5). Dlatego młodzież z otyłością wymaga szczególnej opieki medycznej.

Od 2008 roku Klinika Dziecięcej Otyłości (TCOC), Oddział Pediatrii Kopenhaskiego Szpitala Uniwersyteckiego Holbæk leczyła ponad 4000 dzieci i młodzieży z nadwagą lub otyłością, stosując protokół TCOC, który obejmuje regularne porady dotyczące diety, ćwiczeń fizycznych, stylu życia i ogólnego stanu zdrowia. Protokół TCOC okazał się skuteczny, zmniejszając wartość odchylenia standardowego BMI (SDS) po 1,5 roku leczenia u 74% dzieci i młodzieży (6). Ponadto odnotowano znaczną poprawę profilu lipidowego (7), stopnia nadciśnienia (8), stłuszczenia wątroby (9) i obecności tłuszczu trzewnego (9).

Jednak około jedno na czworo dzieci stosujących protokół TCOC nie osiąga redukcji BMI SDS. Co więcej, dla większości dzieci, u których BMI spada SDS, otyłość pozostaje problemem medycznym i osobistym. Interwencja dotycząca stylu życia jest metodą z wyboru u dzieci z otyłością, jednak pilnie potrzebne są nowe skuteczne strategie leczenia osób niereagujących na leczenie.

Glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) jest wydzielany z komórek wydzielania wewnętrznego w jelicie po spożyciu posiłku i zmniejsza poziom glukozy we krwi oraz spożycie pokarmu w sposób zależny od dawki (10-13). Wcześniej wykazano, że 1) osoby otyłe mają upośledzone wydzielanie GLP-1 już w stanie nadwagi, co wskazuje, że niskie stężenia GLP-1 mogą być częścią rozwoju otyłości (14), 2) utrata masy ciała powoduje wyraźny wzrost Odpowiedź GLP-1 i ten wzrost jest częścią pomyślnie utrzymanej utraty wagi >10 kg (15), 3) leczenie agonistą receptora GLP-1 (GLP-1 RA) ułatwia długoterminowe utrzymanie utraty wagi (13 kg) wraz z dzięki znacznej poprawie zdrowia metabolicznego w porównaniu z podobną dietą w celu utrzymania utraty wagi (15-17),4) odczuwanie apetytu i zachowania żywieniowe są ważnymi czynnikami w utrzymaniu utraty wagi (18,19). Patogenne mutacje w regulującym apetyt receptorze melanokortyny-4 stanowią najczęstszą przyczynę wczesnej otyłości monogenowej, która, jak wykazano, jest typem otyłości bardziej odpornym na interwencje związane ze stylem życia (20), a nawet na operację bariatryczną (21) . Co ciekawe, populacja ta reaguje na leczenie GLP-1 RA (liraglutyd 3,0 mg dziennie) (22). Wskazuje to, że GLP-1 RA mogą przezwyciężyć otyłość odporną na modyfikację stylu życia ze względu na działanie hamujące apetyt. Nowy GLP1-1 RA (semaglutyd) został zatwierdzony przez Europejską Agencję Medyczną (EMA) do kontroli masy ciała u osób dorosłych z otyłością w styczniu 2022 r. Utrata masy ciała po odjęciu placebo dla semaglutydu 2,4 mg wyniosła 13,9% w porównaniu z 4,5% dla liraglutydu 3,0 mg po 68 tygodniach u dorosłych z nadwagą lub otyłością (23). Zatem semaglutyd ma potencjalnie większy efekt terapeutyczny również u młodych dorosłych z otyłością rozpoczynającą się w dzieciństwie. Obecnie nieznany jest wpływ semaglutydu w dawce 2,4 mg na młodych dorosłych z otyłością dziecięcą oporną na leczenie związane ze stylem życia, dlatego wyniki tego badania mają duże znaczenie kliniczne i społeczno-ekonomiczne.

Hipoteza badawcza:

Leczenie RZS GLP-1 ułatwi utratę wagi u młodych dorosłych z otyłością dziecięcą oporną na leczenie i bez niej.

Cele:

A) Leczenie młodych dorosłych z otyłością, którzy byli oporni na ustrukturyzowaną zmianę stylu życia (protokół TCOC), za pomocą GLP-1 RA, semaglutyd 2,4 mg/tydzień.

B) W leczeniu młodych dorosłych z otyłością, którzy zareagowali niewystarczającą utratą masy ciała na ustrukturyzowaną interwencję dotyczącą stylu życia (protokół TCOC) i nadal są otyli, semaglutydem w dawce 2,4 mg/tydzień.

C) Identyfikacja mechanizmów leżących u podstaw otyłości nieuleczalnej związanej ze stylem życia w porównaniu z otyłością rozpoczynającą się w dzieciństwie.

Punkty końcowe:

Główny punkt końcowy:

1. Zmiana BMI (waga w kg/wzrost w m^2) od okresu przed i po leczeniu semaglutydem u osób niereagujących na protokół TCOC w porównaniu z placebo.

Drugorzędowe punkty końcowe:

1. Zmiana składu ciała i masy ciała przed i po leczeniu semaglutydem u osób niereagujących na protokół TCOC w porównaniu z placebo
2. Zmiana BMI (waga w kg/wzrost w m^2), składu ciała i masy ciała przed i po leczeniu semaglutydem u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na protokół TCOC w porównaniu z placebo
3. Porównaj BMI (waga w kg/wzrost w m^2), skład ciała i masę ciała między osobami z doskonałą reakcją, niereagującymi i niedostatecznie reagującymi.

Inne wstępnie określone punkty końcowe:

Aby określić efekt leczenia RZS GLP-1 i porównać dane wyjściowe między dwiema grupami interwencyjnymi z osobami o doskonałej odpowiedzi na następujące wyniki:

1. Krążące biomarkery regulacji metabolicznej do oceny zdrowia metabolicznego (np.

   glukoza i insulina (wskaźnik HOMA-IR i Matsuda, HbA1c, lipidy, tj. cholesterol, HDL, LDL, triglicerydy, FFA oraz oznaczenie stanu tolerancji glukozy). Ponadto badacz zmierzy ciśnienie krwi, puls oraz obwód bioder i talii.

2. Do oceny wpływu na złogi tłuszczu w wątrobie, trzewiach i mięśniach stosuje się konwencjonalne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) i spektroskopię. W celu oceny stanu kości zostaną wykonane pomiary kości specyficzne dla danego miejsca, pobranie markerów kostnych (CTX i P1NP) oraz skany DEXA.

3. Aby zbadać wpływ na regulację apetytu i ogólnoustrojowe markery metabolizmu immunologicznego: Hormonalna regulacja apetytu będzie mierzona podczas testów posiłków i na czczo (np.

   GLP-1, peptyd YY, glukagon, leptyna, grelina, peptyd przeciwdrobnoustrojowy 2 eksprymowany w wątrobie (LEAP2), adiponektyna) przy użyciu naszych standardowych metod. W próbkach osocza będą mierzone różne biomarkery stanu zapalnego (np. sCD163, hsCRP, IL-1, IL-1Rap IL-6, TNF-α, SAA1, SAA2, ORM1, ORM2) i oksydacji (np. dialdehyd malonylowy, F2-izoprostany itp.) .), IPS i metabolomika z wykorzystaniem techniki metabolomiki i proteomiki plazmy.

4. Zbadanie wpływu na profil immunometaboliczny w ludzkiej podskórnej (sc) tkance tłuszczowej i profil ekspresji genów tkanki tłuszczowej i krążących komórek zapalnych (PBMNC).
5. Aby zbadać wpływ na preferencje żywieniowe i odczuwanie apetytu: Preferencje żywieniowe są oceniane za pomocą testu wyświetlania obrazu, w którym pokazane są standardowe zdjęcia produktów spożywczych Ponadto badacz użyje śledzenia wzroku, a także galwanicznej reakcji skóry, aby zarejestrować reakcję emocjonalną uczestników na standaryzowanych artykułów spożywczych za pomocą oprogramowania iMotion. Subiektywne odczucia apetytu będą uzyskiwane podczas ustalonego wystandaryzowanego posiłku za pomocą elektronicznych wizualnych skal analogowych (VAS) w celu zarejestrowania głodu, sytości, sytości, przewidywanego spożycia pokarmu, chęci zjedzenia czegoś tłustego, słonego, słodkiego lub pikantnego oraz smakowitości posiłków.

6. Aby zbadać wpływ na aktywację mózgu za pomocą rezonansu magnetycznego (MR):

   Obrazowanie MR mózgu zostanie przeprowadzone w podgrupie uczestników przez przeszkolony personel w zarejestrowanej placówce klinicznej. Skaner MRI składa się z długiej rurki otoczonej cewką, która tworzy silne pole magnetyczne. Uczestnicy zostaną umieszczeni na stole do badań pośrodku probówki w pozycji leżącej. Zmieniając gradienty pola magnetycznego i transmitując fale radiowe, można wywołać rezonans jąder atomowych mózgu. Podczas skanowania badacz uzyska zarówno strukturalne, jak i funkcjonalne informacje o mózgu. Sekwencje strukturalnego rezonansu magnetycznego zapewnią anatomiczny obraz mózgu w wysokiej rozdzielczości. Funkcjonalny skan MRI (fMRI) daje możliwość śledzenia zmian np. utlenowania krwi, które służą jako wskaźnik aktywacji neuronów w różnych częściach mózgu, gdy uczestnicy odpoczywają. Ten protokół obejmuje neuroobrazowanie morfologiczne i fMRI w stanie spoczynku. Sesja skanowania MRI potrwa około godziny.

7. Aby zbadać wyniki ryzyka genetycznego skorelowane z odpowiedzią na leczenie:

   Wszyscy uczestnicy są poddawani genotypowaniu chipów w celu określenia wyników ryzyka poligenicznego. Materiał DNA zostanie wyekstrahowany z próbek krwi. Infinium Global Screening Array zostanie wykorzystany do analizy macierzy za pomocą Illumina Genome Studio przed bioinformatycznym usunięciem SNP zawierających geny wymienione na liście „American College Medical Genetics and Genomics”.

8. Aby zbadać wpływ na mikrobiom:

   Mikrobiom będzie mierzony w próbkach kału i śliny uczestników. Ponadto próbki kału i śliny pobrano od tych samych osób, gdy były one dziećmi z otyłością, co pozwoliło na porównanie potencjalnych różnic widocznych już w dzieciństwie, które mogą wskazywać na późniejszą reakcję na zmianę stylu życia i leczenie GLP-1RA.

9. Aby zbadać wpływ na metabolizm w moczu:

Próbki moczu są pobierane w ciągu dwóch dni badania i będą przechowywane w stanie zamrożonym do późniejszych analiz pod kątem potencjalnych zmian w profilu metabolicznym.