セマグルチドで治療された早発性肥満の若年成人 (RESETTLE)

バックグラウンド：

青少年の肥満率は過去数十年で著しく増加しており、2 型糖尿病、心血管疾患、および慢性腎臓病の累積発生率が増加しています (1)。 肥満のある青年は、成人期初期に病的肥満および 2 型糖尿病を発症するリスクが大幅に高くなり (2,3)、最近の大規模なメタ分析では、BMI が 25.0 kg/m² を超えると死亡率がほぼ対数直線的に増加することが明らかになりました。大陸;そして、この増加は高齢者よりも若い方が大きかった(4)。 さらに、肥満は、社会的関係、雇用市場への参入、自尊心の低下、およびその他の心理的問題に関するスティグマのリスクを高めます (5)。 したがって、肥満の青年には特別な医療処置が必要です。

2008 年以来、コペンハーゲン大学病院ホルベック小児科の The Children's Obesity Clinic (TCOC) は、食事、運動、ライフスタイル、および一般的な健康に関する定期的なカウンセリングを含む TCOC プロトコルを使用して、過体重または肥満の 4000 人以上の小児および青年を治療してきました。 TCOC プロトコルは、1.5 年間の治療後に 74% の小児および青年で BMI 標準偏差スコア (SDS) が減少したことで成功を収めたことが証明されています (6)。 さらに、脂質プロファイル（7）、高血圧の程度（8）、脂肪肝（9）、および内臓脂肪の存在（9）の大幅な改善が報告されています。

しかし、TCOC プロトコルに従っている子供の約 4 人に 1 人は、BMI SDS の減少を達成していません。 さらに、BMI SDS を低下させる大多数の子供にとって、肥満は残り、医学的および個人的な問題を表しています。 ライフスタイルへの介入は、肥満の子供にとって最適な方法ですが、反応しない人のための新しい効果的な治療戦略が緊急に必要とされています.

グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) は、食事の摂取時に腸の内分泌細胞から分泌され、用量依存的に血糖と食物摂取を減少させます (10-13)。 1) 肥満の人はすでに過体重状態で GLP-1 分泌が損なわれており、低濃度の GLP-1 が肥満発症の一部である可能性があることを示している (14)、2) 減量はGLP-1 応答およびこの増加は、成功裏に維持された 10 kg を超える体重減少の一部です (15)。同様の食事による減量維持と比較して、代謝の健康が大幅に改善されます (15-17)4)。 食欲を調節するメラノコルチン-4受容体の病原性変異は、ライフスタイル介入(20)や肥満外科手術(21)に対してより抵抗力のあるタイプの肥満であることが示されている早期発症単一遺伝子肥満の最も一般的な原因を表しています。 . 興味深いことに、この集団は GLP-1 RA (毎日 3.0 mg のリラグルチド) による治療に反応します (22)。 これは、GLP-1 RA が食欲抑制効果により、ライフスタイルの変更に抵抗性の肥満を覆すことができることを示しています。 新しい GLP1-1 RA (セマグルチド) は、2022 年 1 月に肥満の成人の体重管理のために欧州医療機関 (EMA) によって承認されました。 過体重または肥満の成人の 68 週間後、セマグルチド 2.4 mg でプラセボを差し引いた減量は 13.9% であったのに対し、リラグルチド 3.0 mg では 4.5% でした (23)。 したがって、セマグルチドは、小児期に発症した肥満の若年成人においても、より大きな治療効果をもたらす可能性があります。 ライフスタイル治療抵抗性の小児期発症肥満の若年成人におけるセマグルチド 2.4 mg の治療効果は現在のところ不明であり、なぜこの研究の結果が臨床的および社会経済的に関連性が高いかは不明です。

研究仮説:

GLP-1 RA による治療は、治療抵抗性の小児期発症肥満の有無にかかわらず、若年成人の減量を促進します。

目的:

A) 構造化されたライフスタイル介入 (TCOC プロトコル) に耐性のある肥満の若年成人を、GLP-1 RA、セマグルチド 2.4 mg/週で治療する。

B) 構造化されたライフスタイル介入 (TCOC プロトコル) に対して十分な減量効果が得られず、肥満のままである肥満の若年成人を、セマグルチド 2.4 mg/週で治療する。

C) ライフスタイルで治療できない小児期発症肥満と治療可能な小児期発症肥満の根底にある機序を特定すること。

エンドポイント:

一次エンドポイント:

1. プラセボと比較した、TCOC プロトコルに対する非応答者におけるセマグルチド治療前後の BMI (体重 kg/身長 m^2) の変化。

二次エンドポイント:

1. プラセボと比較した TCOC プロトコルの非応答者におけるセマグルチド治療前後の体組成と体重の変化
2. プラセボと比較した TCOC プロトコルへの反応が不十分な患者におけるセマグルチド治療前後の BMI (体重 kg/身長 m^2)、体組成および体重の変化
3. BMI (kg 単位の体重/m^2 単位の身長)、体組成、および体重を、優れた応答者、非応答者、および不十分な応答者の間で比較します。

その他の事前指定されたエンドポイント:

GLP-1 RA 治療の効果を判断し、2 つの介入群のベースライン データを比較して、以下のアウトカムに対する優れた応答者とします。

1. 代謝の健康状態を評価するための代謝調節の循環バイオマーカー (例:

   HOMA-IR および松田指数、HbA1c、脂質、すなわちコレステロール、HDL、LDL、トリグリセリド、FFA および耐糖能状態の決定のためのグルコースおよびインスリン) が測定されます。 さらに、治験責任医師は、血圧、脈拍、ヒップとウエストの周囲を測定します。

2. 従来の磁気共鳴画像法 (MRI) および分光法を使用して、肝臓、内臓、および筋肉の脂肪沈着物への影響を評価します。 部位特異的な骨測定、骨マーカーの収集（CTXおよびP1NP）、およびDEXAスキャンを実行して、骨の健康を評価します。

3. 食欲調節および免疫代謝の全身マーカーへの影響を調査するため: ホルモン食欲調節は、食事検査および絶食中に測定されます (例:

   GLP-1、ペプチド YY、グルカゴン、レプチン、グレリン、肝臓発現抗菌ペプチド 2 (LEAP2)、アディポネクチン) を当社の標準的な方法論を使用して。 血漿サンプルでは、​​炎症のさまざまなバイオマーカー (例: sCD163、hsCRP、IL-1、IL-1Rap IL-6、TNF-α、SAA1、SAA2、ORM1、ORM2) および酸化 (例: マロニルジアルデヒド、F2-イソプロスタンなど) が測定されます。 .)、プラズマ メタボロミクスおよびプロテオミクス技術を使用した IPS およびメタボロミクス。

4. ヒト皮下 (sc) 脂肪組織および脂肪組織の遺伝子発現プロファイルおよび循環炎症細胞 (PBMNC) における免疫代謝プロファイルへの影響を調べること。
5. 食べ物の好みと食欲の感覚への影響を調査するには: 食べ物の好みは、食品の標準化された写真が表示される写真表示テストによって評価されます。 iMotionソフトウェアを使用して標準化された食品。 空腹感、満腹感、満腹感、将来の食物摂取量、脂肪、塩辛い、甘いまたは風味のあるものを食べたいという欲求、および食事の美味しさを記録するために、電子視覚アナログスケール（VAS）を使用して、固定された標準化された食事中に主観的な食欲感覚が得られます。

6. 磁気共鳴 (MR) イメージングを使用して脳の活性化への影響を調べるには:

   脳のMRイメージングは​​、登録された臨床施設で訓練を受けた担当者によって参加者のサブセットで実施されます。 MRI スキャナは、強力な磁場を形成するコイルに囲まれた長いチューブで構成されています。 参加者は、仰臥位でチューブの中央にある検査台に置かれます。 磁場の勾配を変化させて電波を送信することで、脳の原子核の共鳴を誘発することができます。 スキャン中、研究者は脳に関する構造と機能の両方の情報を取得します。 構造 MRI シーケンスは、脳の高解像度の解剖学的画像を提供します。 機能的 MRI (fMRI) スキャンは、例えば血液酸素化の変化を追跡する機会を提供します。これは、参加者が休んでいる間に脳のさまざまな部分の神経活性化の指標として機能します。 このプロトコルには、形態学的ニューロ イメージングと静止状態の fMRI が含まれます。 MRI スキャン セッションは約 1 時間続きます。

7. 治療反応に相関する遺伝的リスク スコアを調査するには、次の手順に従います。

   すべての参加者は、多遺伝子リスクスコアを定義するためにチップジェノタイピングされます。 DNA物質は血液サンプルから抽出されます。 Infinium Global Screening Array を使用して、「American College Medical Genetics and Genomics」リストに記載されている遺伝子を含む SNP を生物情報学的に除去する前に、Illumina Genome Studio でアレイを分析します。

8. 微生物叢への影響を調べるには:

   マイクロバイオームは、参加者の糞便および唾液サンプルで測定されます。 さらに、肥満児のときに糞便と唾液のサンプルが同じ個人から採取され、ライフスタイルの変化とGLP-1RA治療に対する後の治療反応を示す可能性がある、小児期にすでに明らかであった潜在的な違いの比較が可能になりました。

9. 尿中のメタボロミクスへの影響を調べるには:

尿サンプルは、2 つのテスト日に収集され、メタボロミクス プロファイルの潜在的な変化を後で分析するために凍結保存されます。