Adultos jovens com obesidade precoce tratados com semaglutida (RESETTLE)

Fundo:

A prevalência de obesidade em adolescentes aumentou acentuadamente nas últimas décadas, acarretando assim aumento da incidência cumulativa de diabetes tipo 2, doença cardiovascular e doença renal crônica (1). Adolescentes com obesidade têm um risco substancialmente elevado de desenvolver obesidade mórbida e diabetes tipo 2 no início da idade adulta (2,3) e uma meta-análise recente em larga escala revelou que a mortalidade aumentou aproximadamente log-linear com IMC acima de 25,0 kg/m² em todos continentes; e que esse incremento foi maior em pessoas mais jovens do que em pessoas mais velhas (4). Além disso, a obesidade aumenta o risco de estigmatização nas relações sociais, inserção no mercado de trabalho, diminuição da autoestima e outros problemas psicológicos (5). Assim, adolescentes com obesidade requerem atenção médica particular.

Desde 2008, a Clínica de Obesidade Infantil (TCOC), Departamento de Pediatria, Hospital da Universidade de Copenhagen Holbæk tratou mais de 4.000 crianças e adolescentes com sobrepeso ou obesidade usando o protocolo TCOC, que inclui aconselhamento regular sobre dieta, exercício, estilo de vida e saúde geral. O protocolo TCOC provou ser bem-sucedido com uma redução no escore de desvio padrão do IMC (SDS) após 1,5 anos de tratamento obtido em 74% das crianças e adolescentes (6). Além disso, foram relatadas melhorias significativas no perfil lipídico (7), no grau de hipertensão (8), na esteatose hepática (9) e na presença de gordura visceral (9).

No entanto, aproximadamente uma em cada quatro crianças que seguem o protocolo TCOC não atinge uma redução no IMC SDS. Além disso, para a maioria das crianças que reduzem IMC SDS, a obesidade permanece e representa uma questão médica e pessoal. A intervenção no estilo de vida é o método de escolha para crianças com obesidade, no entanto, novas estratégias eficazes de tratamento para não respondedores são urgentemente necessárias.

O peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) é secretado pelas células endócrinas no intestino após a ingestão de refeições e reduz a glicemia e a ingestão de alimentos de maneira dose-dependente (10-13). Foi demonstrado anteriormente que 1) pessoas com obesidade apresentam secreção prejudicada de GLP-1 já no estado de sobrepeso, indicando que baixas concentrações de GLP-1 podem fazer parte do desenvolvimento da obesidade (14), 2) a perda de peso induz um aumento acentuado na Resposta ao GLP-1 e este aumento faz parte de uma perda de peso mantida com sucesso de >10 kg (15), 3) o tratamento com um agonista do receptor GLP-1 (GLP-1 RA) facilita a manutenção da perda de peso a longo prazo (13 kg) acompanhada por uma melhora substancial na saúde metabólica, em comparação com a manutenção da perda de peso induzida por dieta semelhante (15-17),4) a sensação de apetite e o comportamento alimentar são fatores importantes na manutenção da perda de peso (18,19). Mutações patogênicas no receptor de melanocortina-4 regulador do apetite representam a causa mais comum de obesidade monogênica de início precoce, que demonstrou ser um tipo de obesidade mais resistente a intervenções no estilo de vida (20) e até mesmo à cirurgia bariátrica (21). . Curiosamente, esta população é responsiva ao tratamento com GLP-1 RA (liraglutida 3,0 mg por dia) (22). Isso indica que o GLP-1 RA pode anular a obesidade resistente à modificação do estilo de vida devido ao efeito inibidor do apetite. Um novo GLP1-1 RA (semaglutida) foi aprovado pela Agência Médica Europeia (EMA) para controle de peso em adultos com obesidade em janeiro de 2022. A perda de peso subtraída por placebo com semaglutida 2,4 mg foi de 13,9% em comparação com 4,5% com liraglutida 3,0 mg após 68 semanas em adultos com sobrepeso ou obesidade (23). Assim, a semaglutida tem um efeito de tratamento potencialmente maior também em adultos jovens com obesidade infantil. O efeito do tratamento com semaglutida 2,4 mg em adultos jovens com obesidade infantil resistente ao tratamento de estilo de vida é atualmente desconhecido, razão pela qual os resultados deste estudo são de alta relevância clínica e socioeconômica.

Hipótese do estudo:

O tratamento com GLP-1 RA facilitará a perda de peso em adultos jovens com e sem obesidade infantil resistente ao tratamento.

Objetivos.

A) Tratar adultos jovens com obesidade, resistentes à intervenção estruturada no estilo de vida (protocolo TCOC), com GLP-1 RA, semaglutida 2,4 mg/semana.

B) Tratar adultos jovens com obesidade, que responderam com perda de peso insuficiente à intervenção estruturada de estilo de vida (protocolo TCOC) e permanecem obesos, com semaglutida 2,4 mg/semana.

C) Identificar os mecanismos subjacentes da obesidade intratável versus tratável com início na infância.

Pontos finais:

Ponto final primário:

1. Alteração no IMC (peso em kg/altura em m^2) antes e depois do tratamento com semaglutida em não respondedores ao protocolo TCOC em comparação com placebo.

Pontos de extremidade secundários:

1. Mudança na composição corporal e peso corporal antes e depois do tratamento com semaglutida em não respondedores ao protocolo TCOC em comparação com placebo
2. Alteração no IMC (peso em kg/altura em m^2), composição corporal e peso corporal antes e depois do tratamento com semaglutida em respondedores insuficientes ao protocolo TCOC em comparação com placebo
3. Compare o IMC (peso em kg/altura em m^2), composição corporal e peso corporal entre respondedores excelentes, não respondedores e respondedores insuficientes.

Outros endpoints pré-especificados:

Para determinar o efeito do tratamento com GLP-1 RA e comparar os dados basais entre os dois grupos de intervenção com excelentes respondedores para os seguintes resultados:

1. Biomarcadores circulantes de regulação metabólica para avaliar a saúde metabólica (por exemplo,

   glicose e insulina para HOMA-IR e índice de Matsuda, HbA1c, lipídios, ou seja, colesterol, HDL, LDL, triglicerídeos, FFA e determinação do estado de tolerância à glicose) serão medidos. Além disso, o investigador medirá a pressão arterial, o pulso e as circunferências do quadril e da cintura.

2. A ressonância magnética convencional (MRI) e a espectroscopia são usadas para avaliar os efeitos nos depósitos de gordura no fígado, vísceras e músculos. Medições ósseas específicas do local, coleta de marcadores ósseos (CTX e P1NP) e varreduras DEXA serão realizadas para avaliar a saúde óssea.

3. Para explorar os efeitos na regulação do apetite e marcadores sistêmicos de imunometabolismo: A regulação hormonal do apetite será medida durante os testes de refeição e jejum (p.

   GLP-1, Peptídeo YY, Glucagon, Leptina, Grelina, Peptídeo Antimicrobiano Expresso pelo Fígado 2 (LEAP2), Adiponectina) usando nossas metodologias padrão. Em amostras de plasma serão medidos vários biomarcadores de inflamação (por exemplo, sCD163, hsCRP, IL-1, IL-1Rap IL-6, TNF-α, SAA1, SAA2, ORM1, ORM2) e oxidação (por exemplo, malonildialdeído, F2-isoprostanos, etc .), IPS e metabolômica usando técnica de metabolômica e proteômica plasmática.

4. Explorar os efeitos no perfil imunometabólico no tecido adiposo subcutâneo (sc) humano e no perfil de expressão gênica do tecido adiposo e nas células inflamatórias circulantes (PBMNCs).
5. Para explorar o efeito nas preferências alimentares e na sensação de apetite: As preferências alimentares são avaliadas por um teste de exibição de imagens em que imagens padronizadas de itens alimentares são mostradas. os alimentos padronizados usando o Software iMotion. Sensações subjetivas de apetite serão obtidas durante uma refeição padronizada fixa usando escalas analógicas visuais eletrônicas (VAS) para registrar fome, saciedade, saciedade, consumo alimentar prospectivo, desejo de comer algo gorduroso, salgado, doce ou salgado e palatabilidade das refeições.

6. Para explorar o efeito na ativação cerebral usando imagens de ressonância magnética (RM):

   A ressonância magnética do cérebro será realizada em um subconjunto de participantes por pessoal treinado em uma instalação clínica registrada. Um scanner de ressonância magnética é composto por um longo tubo envolto por uma bobina que forma um poderoso campo magnético. Os participantes serão colocados em uma mesa de exame no centro do tubo em posição supina. Ao alterar os gradientes no campo magnético e transmitir ondas de rádio, a ressonância dos núcleos atômicos do cérebro pode ser induzida. Durante a varredura, o investigador adquirirá informações estruturais e funcionais sobre o cérebro. As sequências estruturais de ressonância magnética fornecerão uma imagem anatômica de alta resolução do cérebro. Uma ressonância magnética funcional (fMRI) oferece a oportunidade de rastrear alterações, por exemplo, na oxigenação do sangue, que serve como um índice de ativação neural em diferentes partes do cérebro enquanto os participantes estão em repouso. Este protocolo inclui neuroimagem morfológica e fMRI em estado de repouso. A sessão de ressonância magnética durará aproximadamente uma hora.

7. Para explorar as pontuações de risco genético correlacionadas com a resposta ao tratamento:

   Todos os participantes são genotipados em chip para definir pontuações de risco poligênico. O material de DNA será extraído de amostras de sangue. O Infinium Global Screening Array será usado para analisar o array com o Illumina Genome Studio antes da remoção bioinformática de SNPs contendo genes mencionados na lista "American College Medical Genetics and Genomics".

8. Para explorar o efeito na microbiota:

   O microbioma será medido em amostras fecais e de saliva dos participantes. Além disso, amostras de fezes e saliva foram coletadas dos mesmos indivíduos quando eram crianças com obesidade, permitindo a comparação de possíveis diferenças já evidentes na infância que podem indicar resposta posterior ao tratamento à mudança de estilo de vida e ao tratamento com GLP-1RA.

9. Para explorar o efeito na metabolômica na urina:

Amostras de urina serão coletadas nos dois dias de teste e serão armazenadas congeladas para análises posteriores de possíveis alterações no perfil metabolômico.