Jonge volwassenen met beginnende obesitas behandeld met semaglutide (RESETTLE)

Achtergrond:

De prevalentie van obesitas bij adolescenten is de afgelopen decennia aanzienlijk toegenomen, wat leidt tot een verhoogde cumulatieve incidentie van diabetes type 2, hart- en vaatziekten en chronische nieraandoeningen (1). Adolescenten met obesitas lopen een substantieel verhoogd risico op het ontwikkelen van morbide obesitas en diabetes type 2 in de vroege volwassenheid (2,3) en een recente grootschalige meta-analyse onthulde dat de mortaliteit ongeveer loglineair toenam met een BMI van meer dan 25,0 kg/m² in alle continenten; en dat deze toename groter was bij jongere dan bij oudere mensen (4). Bovendien verhoogt obesitas het risico op stigmatisering met betrekking tot sociale relaties, toegang tot de arbeidsmarkt, verminderd zelfbeeld en andere psychische problemen (5). Daarom hebben adolescenten met obesitas bijzondere medische zorg nodig.

Sinds 2008 heeft The Children's Obesity Clinic (TCOC), Afdeling Kindergeneeskunde, Copenhagen University Hospital Holbæk meer dan 4000 kinderen en adolescenten met overgewicht of obesitas behandeld met behulp van het TCOC-protocol, dat onder meer bestaat uit regelmatige advisering over voeding, lichaamsbeweging, levensstijl en algemene gezondheid. Het TCOC-protocol is succesvol gebleken met een verlaging van de BMI-standaarddeviatiescore (SDS) na 1,5 jaar behandeling bij 74% van de kinderen en adolescenten (6). Bovendien zijn significante verbeteringen in het lipidenprofiel (7), de mate van hypertensie (8), hepatische steatose (9) en de aanwezigheid van visceraal vet (9) gemeld.

Ongeveer een op de vier kinderen die het TCOC-protocol volgen, bereikt echter geen verlaging van de BMI SDS. Bovendien blijft obesitas voor de meerderheid van de kinderen die de BMI SDS verlagen, een medisch en persoonlijk probleem. Leefstijlinterventie is de voorkeursmethode voor kinderen met obesitas, maar nieuwe effectieve behandelingsstrategieën voor non-responders zijn dringend nodig.

Glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1) wordt uitgescheiden door endocriene cellen in de darm bij maaltijdinname en verlaagt de bloedglucose en voedselinname op een dosisafhankelijke manier (10-13). Eerder is aangetoond dat 1) mensen met obesitas een verminderde GLP-1-secretie hebben, al in de toestand van overgewicht, wat aangeeft dat lage concentraties van GLP-1 mogelijk deel uitmaken van de ontwikkeling van obesitas (14), 2) gewichtsverlies veroorzaakt een duidelijke toename van GLP-1-respons en deze toename maakt deel uit van een succesvol volgehouden gewichtsverlies van >10 kg (15), 3) behandeling met een GLP-1-receptoragonist (GLP-1 RA) vergemakkelijkt het behoud van het gewichtsverlies op lange termijn (13 kg) vergezeld van door een substantiële verbetering van de metabole gezondheid, in vergelijking met vergelijkbaar door voeding veroorzaakt gewichtsverlies (15-17),4) eetlustgevoel en eetgedrag zijn belangrijke factoren bij het handhaven van gewichtsverlies (18,19). Pathogene mutaties in de eetlustregulerende melanocortine-4-receptor vertegenwoordigen de meest voorkomende oorzaak van vroeg beginnende monogene obesitas, waarvan is aangetoond dat het een vorm van obesitas is die beter bestand is tegen leefstijlinterventies (20) en zelfs tegen bariatrische chirurgie (21) . Interessant is dat deze populatie reageert op behandeling met GLP-1 RA (liraglutide 3,0 mg per dag) (22). Dit geeft aan dat GLP-1 RA's obesitas die bestand is tegen levensstijlveranderingen kan overrulen vanwege het eetlustremmende effect. Een nieuwe GLP1-1 RA (semaglutide) werd in januari 2022 goedgekeurd door het Europees Medisch Agentschap (EMA) voor gewichtsbeheersing bij volwassenen met obesitas. Placebo-afgetrokken gewichtsverlies met semaglutide 2,4 mg was 13,9% in vergelijking met 4,5% met liraglutide 3,0 mg na 68 weken bij volwassenen met overgewicht of obesitas (23). Semaglutide heeft dus een potentieel groter behandelingseffect, ook bij jonge volwassenen met obesitas die in de kindertijd is begonnen. Het behandelingseffect van semaglutide 2,4 mg bij jongvolwassenen met levensstijl-behandelingsresistente obesitas met aanvang in de kindertijd is momenteel niet bekend, waardoor de resultaten van deze studie van hoge klinische en sociaaleconomische relevantie zijn.

Studie hypothese:

Behandeling met een GLP-1 RA zal gewichtsverlies vergemakkelijken bij jongvolwassenen met en zonder therapieresistente obesitas met aanvang in de kindertijd.

Doelstellingen:

A) Voor de behandeling van jonge volwassenen met obesitas, die resistent zijn tegen gestructureerde leefstijlinterventie (TCOC-protocol), met de GLP-1 RA, semaglutide 2,4 mg/week.

B) Om jonge volwassenen met obesitas, die met onvoldoende gewichtsverlies hebben gereageerd op de gestructureerde leefstijlinterventie (TCOC-protocol) en zwaarlijvig blijven, te behandelen met semaglutide 2,4 mg/week.

C) Identificeren van onderliggende mechanismen van door levensstijl onbehandelbare versus behandelbare obesitas die in de kindertijd is ontstaan.

Eindpunten:

Primair eindpunt:

1. Verandering in BMI (gewicht in kg/lengte in m^2) van vóór tot na behandeling met semaglutide bij patiënten die niet reageerden op het TCOC-protocol in vergelijking met placebo.

Secundaire eindpunten:

1. Verandering in lichaamssamenstelling en lichaamsgewicht van voor tot na behandeling met semaglutide bij patiënten die niet reageerden op het TCOC-protocol in vergelijking met placebo
2. Verandering in BMI (gewicht in kg/lengte in m^2), lichaamssamenstelling en lichaamsgewicht van voor tot na behandeling met semaglutide bij personen die onvoldoende reageerden op het TCOC-protocol in vergelijking met placebo
3. Vergelijk BMI (gewicht in kg/lengte in m^2), lichaamssamenstelling en lichaamsgewicht tussen uitstekende responders, non-responders en onvoldoende responders.

Andere vooraf gespecificeerde eindpunten:

Om het effect van GLP-1 RA-behandeling te bepalen en basislijngegevens tussen de twee interventiegroepen te vergelijken met excellente responders voor de volgende resultaten:

1. Circulerende biomarkers van metabolische regulatie om de metabole gezondheid te evalueren (bijv.

   glucose en insuline voor HOMA-IR en Matsuda-index, HbA1c, lipiden (d.w.z. cholesterol, HDL, LDL, triglyceriden, FFA en bepaling van de glucosetolerantiestatus) worden gemeten. Verder meet de onderzoeker bloeddruk, pols en heup- en middelomtrek.

2. Conventionele magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en spectroscopie worden gebruikt om de effecten op vetafzettingen in lever, ingewanden en spieren te beoordelen. Plaatsspecifieke botmetingen, het verzamelen van botmarkers (CTX en P1NP) en DEXA-scans zullen worden uitgevoerd om de gezondheid van de botten te beoordelen.

3. Om de effecten op eetlustregulatie en systemische markers van immunometabolisme te onderzoeken: Hormonale eetlustregulatie zal worden gemeten tijdens maaltijdtesten en vasten (bijv.

   GLP-1, Peptide YY, Glucagon, Leptine, Ghreline, door de lever tot expressie gebracht antimicrobieel peptide 2 (LEAP2), Adiponectin) met behulp van onze standaardmethodologieën. In plasmamonsters zullen verschillende biomarkers van inflammatie worden gemeten (vb. sCD163, hsCRP, IL-1, IL-1Rap IL-6, TNF-α, SAA1, SAA2, ORM1, ORM2) en oxidatie (vb. malonyldialdehyde, F2-isoprostanen, enz. .), IPS en metabolomics met behulp van plasma-metabolomics en proteomics-techniek.

4. Onderzoeken van de effecten op het immunometabolische profiel in humaan subcutaan (sc) vetweefsel en het genexpressieprofiel van vetweefsel en in circulerende ontstekingscellen (PBMNC's).
5. Om het effect op voedselvoorkeuren en eetlustgevoel te onderzoeken: Voedselvoorkeuren worden beoordeeld door middel van een beeldweergavetest waarbij gestandaardiseerde afbeeldingen van voedselproducten worden getoond. Verder zal de onderzoeker eye-tracking en galvanische huidreacties gebruiken om de emotionele reactie van de deelnemers op de gestandaardiseerde etenswaren met behulp van iMotion Software. Subjectieve eetlustsensaties zullen worden verkregen tijdens een vaste gestandaardiseerde maaltijd met behulp van elektronische visuele analoge weegschalen (VAS) om honger, verzadiging, volheid, toekomstige voedselconsumptie, verlangen om iets vettigs, zouts, zoets of hartigs te eten en de smakelijkheid van de maaltijden vast te leggen.

6. Om het effect op hersenactivatie te onderzoeken met behulp van magnetische resonantie (MR) beeldvorming:

   MR-beeldvorming van de hersenen zal worden uitgevoerd bij een subgroep van deelnemers door getraind personeel in een geregistreerde klinische faciliteit. Een MRI-scanner bestaat uit een lange buis met daaromheen een spoel die een krachtig magnetisch veld vormt. Deelnemers worden in rugligging op een onderzoekstafel in het midden van de buis geplaatst. Door gradiënten in het magnetische veld te veranderen en radiogolven uit te zenden, kan resonantie van de atoomkernen van de hersenen worden opgewekt. Tijdens de scan krijgt de onderzoeker zowel structurele als functionele informatie over de hersenen. De structurele MRI-sequenties zullen een anatomisch beeld met hoge resolutie van de hersenen opleveren. Een functionele MRI-scan (fMRI) biedt de mogelijkheid om veranderingen in bijvoorbeeld bloedoxygenatie te volgen, die dienen als een index voor neurale activering in verschillende delen van de hersenen terwijl de deelnemers in rust zijn. Dit protocol omvat morfologische neuroimaging en fMRI in rusttoestand. De MRI-scansessie duurt ongeveer een uur.

7. Om de genetische risicoscores te onderzoeken die verband houden met de respons op de behandeling:

   Alle deelnemers zijn gegenotypeerd op de chip om polygene risicoscores te definiëren. Uit bloedmonsters wordt DNA-materiaal gehaald. De Infinium Global Screening Array zal worden gebruikt om de array te analyseren met Illumina Genome Studio vóór de bioinformatische verwijdering van SNP's die genen bevatten die worden genoemd in de lijst "American College Medical Genetics and Genomics".

8. Om het effect op de microbiota te onderzoeken:

   Het microbioom wordt gemeten in feces- en speekselmonsters van deelnemers. Bovendien werden feces- en speekselmonsters verzameld van dezelfde personen toen ze kinderen waren met obesitas, waardoor een vergelijking mogelijk was van mogelijke verschillen die al zichtbaar waren in de kindertijd en die kunnen duiden op een latere behandelingsreactie op verandering van levensstijl en GLP-1RA-behandeling.

9. Om het effect op metabolomics in urine te onderzoeken:

Urinemonsters worden verzameld op de twee testdagen en worden ingevroren bewaard voor latere analyses op mogelijke veranderingen in het metabolomische profiel.