Mladí dospělí s časným nástupem obezity léčeni semaglutidem (RESETTLE)

Pozadí:

Prevalence obezity u adolescentů se v posledních desetiletích výrazně zvýšila, což má za následek zvýšený kumulativní výskyt diabetu 2. typu, kardiovaskulárních onemocnění a chronického onemocnění ledvin (1). Adolescenti s obezitou mají podstatně zvýšené riziko rozvoje morbidní obezity a diabetu 2. typu v rané dospělosti (2,3) a nedávná rozsáhlá metaanalýza odhalila, že mortalita se zvýšila přibližně log-lineárně s BMI nad 25,0 kg/m² ve ​​všech kontinenty; a že tento přírůstek byl větší u mladších než starších lidí (4). Obezita dále zvyšuje riziko stigmatizace s ohledem na sociální vztahy, vstup na trh práce, snížené sebevědomí a další psychické problémy (5). Adolescenti s obezitou tedy vyžadují zvláštní lékařskou péči.

Od roku 2008 léčila Dětská obezitologická klinika (TCOC), oddělení pediatrie, Kodaňská univerzitní nemocnice Holbæk více než 4000 dětí a dospívajících s nadváhou nebo obezitou pomocí protokolu TCOC, který zahrnuje pravidelné poradenství v oblasti stravy, cvičení, životního stylu a celkového zdraví. Protokol TCOC se ukázal jako úspěšný se snížením skóre směrodatné odchylky BMI (SDS) po 1,5 roce léčby u 74 % dětí a dospívajících (6). Kromě toho byla hlášena významná zlepšení lipidového profilu (7), stupně hypertenze (8), steatózy jater (9) a přítomnosti viscerálního tuku (9).

Přibližně jedno ze čtyř dětí podle protokolu TCOC však nedosáhne snížení BMI SDS. Navíc pro většinu dětí, které snižují BMI SDS, obezita zůstává a představuje zdravotní a osobní problém. Intervence v oblasti životního stylu je metodou volby u dětí s obezitou, je však naléhavě zapotřebí nových účinných léčebných strategií pro osoby, které nereagují na léčbu.

Glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) je vylučován z endokrinních buněk ve střevě po příjmu potravy a snižuje hladinu glukózy v krvi a příjem potravy v závislosti na dávce (10-13). Již dříve bylo prokázáno, že 1) lidé s obezitou mají narušenou sekreci GLP-1 již ve stavu s nadváhou, což naznačuje, že nízké koncentrace GLP-1 mohou být součástí rozvoje obezity (14), 2) úbytek hmotnosti vyvolává výrazné zvýšení Odpověď GLP-1 a toto zvýšení je součástí úspěšně udržovaného úbytku hmotnosti > 10 kg (15), 3) léčba agonistou receptoru GLP-1 (GLP-1 RA) usnadňuje dlouhodobé udržení úbytku hmotnosti (13 kg) doprovázené podstatným zlepšením metabolického zdraví, ve srovnání s podobným udržováním hubnutí vyvolaným dietou (15-17),4) pocit chuti k jídlu a chování při jídle jsou důležitými faktory pro udržení hubnutí (18,19). Patogenní mutace v receptoru melanokortinu-4 regulujícího chuť k jídlu představují nejčastější příčinu časného nástupu monogenní obezity, u které se ukázalo, že jde o typ obezity, který je odolnější vůči zásahům životního stylu (20) a dokonce i bariatrické chirurgii (21). . Je zajímavé, že tato populace reaguje na léčbu GLP-1 RA (liraglutid 3,0 mg denně) (22). To ukazuje, že GLP-1 RA může potlačit obezitu odolnou vůči modifikaci životního stylu díky inhibičnímu účinku na chuť k jídlu. V lednu 2022 byl Evropskou lékařskou agenturou (EMA) schválen nový GLP1-1 RA (semaglutid) pro řízení hmotnosti u dospělých s obezitou. Placebem odečtená ztráta hmotnosti u semaglutidu 2,4 mg byla 13,9 % ve srovnání se 4,5 % u liraglutidu 3,0 mg po 68 týdnech u dospělých s nadváhou nebo obezitou (23). Semaglutid má tedy potenciálně větší léčebný účinek také u mladých dospělých s obezitou začínající v dětství. Léčebný účinek semaglutidu 2,4 mg u mladých dospělých s dětskou obezitou rezistentní vůči životnímu stylu není v současné době znám, proč mají výsledky této studie vysoký klinický a socioekonomický význam.

Studijní hypotéza:

Léčba pomocí GLP-1 RA usnadní hubnutí u mladých dospělých s dětskou obezitou rezistentní na léčbu i bez ní.

Cíle:

A) K léčbě mladých dospělých s obezitou, kteří byli rezistentní vůči intervenci strukturovaného životního stylu (TCOC protokol), pomocí GLP-1 RA, semaglutidu 2,4 mg/týden.

B) Léčba mladých dospělých s obezitou, kteří reagovali nedostatečným úbytkem hmotnosti na intervenci strukturovaného životního stylu (TCOC protokol) a zůstali obézní, semaglutidem 2,4 mg/týden.

C) Identifikovat základní mechanismy neléčitelné obezity v dětství oproti léčitelné obezitě v dětství.

Koncové body:

Primární koncový bod:

1. Změna BMI (hmotnost v kg/výška v m^2) před a po léčbě semaglutidem u pacientů, kteří nereagovali na protokol TCOC, ve srovnání s placebem.

Sekundární koncové body:

1. Změna tělesného složení a tělesné hmotnosti mezi obdobím před a po léčbě semaglutidem u pacientů, kteří nereagovali na protokol TCOC, ve srovnání s placebem
2. Změna BMI (hmotnost v kg/výška v m^2), tělesného složení a tělesné hmotnosti od před do po léčbě semaglutidem u pacientů s nedostatečnou odpovědí na protokol TCOC ve srovnání s placebem
3. Porovnejte BMI (hmotnost v kg/výška v m^2), tělesnou stavbu a tělesnou hmotnost mezi vynikajícími respondenty, nereagujícími a nedostatečnými.

Další předem specifikované koncové body:

Stanovit účinek léčby GLP-1 RA a porovnat výchozí data mezi dvěma intervenčními skupinami s vynikajícími respondenty pro následující výsledky:

1. Cirkulující biomarkery metabolické regulace pro hodnocení metabolického zdraví (např.

   glukóza a inzulín pro HOMA-IR a Matsuda index, HbA1c, lipidy tj. cholesterol, HDL, LDL, triglyceridy, FFA a stanovení stavu glukózové tolerance). Dále bude vyšetřovatel měřit krevní tlak, puls a obvod boků a pasu.

2. Konvenční zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) a spektroskopie se používají k posouzení účinků na ukládání tuku v játrech, vnitřnostech a svalech. K posouzení zdraví kostí budou provedena místně specifická měření kosti, odběr kostních markerů (CTX a P1NP) a skeny DEXA.

3. Prozkoumat účinky na regulaci chuti k jídlu a systémové markery imunometabolismu: Hormonální regulace chuti k jídlu bude měřena během testů na jídlo a nalačno (např.

   GLP-1, Peptid YY, Glucagon, Leptin, Ghrelin, Liver-Expressed Antimicrobial Peptide 2 (LEAP2), Adiponectin) pomocí našich standardních metodologií. Ve vzorcích plazmy budou měřeny různé biomarkery zánětu (např. sCD163, hsCRP, IL-1, IL-1Rap IL-6, TNF-α, SAA1, SAA2, ORM1, ORM2) a oxidace (např. malonyldialdehyd, F2-isoprostany atd .), IPS a metabolomika využívající techniku ​​plazmové metabolomiky a proteomiky.

4. Prozkoumat účinky na imunometabolický profil v lidské subkutánní (sc) tukové tkáni a profil genové exprese tukové tkáně a v cirkulujících zánětlivých buňkách (PBMNC).
5. Chcete-li prozkoumat účinek na preference jídla a pocit chuti k jídlu: Preference jídla jsou hodnoceny testem zobrazení obrázků, kde jsou zobrazeny standardizované obrázky potravin. Kromě toho výzkumník použije sledování očí a galvanickou odezvu kůže k zaznamenání emoční reakce účastníků na standardizované potraviny pomocí softwaru iMotion. Subjektivní pocity chuti k jídlu budou získány během fixního standardizovaného jídla pomocí elektronických vizuálních analogových vah (VAS) k zaznamenání hladu, sytosti, plnosti, potenciální konzumace jídla, touhy jíst něco tučného, ​​slaného, ​​sladkého nebo slaného a chutnosti jídel.

6. Chcete-li prozkoumat účinek na aktivaci mozku pomocí zobrazování magnetickou rezonancí (MR):

   MR zobrazení mozku bude prováděno u podskupiny účastníků vyškoleným personálem v registrovaném klinickém zařízení. MRI skener se skládá z dlouhé trubice obklopené cívkou, která tvoří silné magnetické pole. Účastníci budou umístěni na vyšetřovací stůl ve středu zkumavky v poloze na zádech. Změnou gradientů v magnetickém poli a vysíláním rádiových vln lze vyvolat rezonanci atomových jader mozku. Během skenování vyšetřovatel získá strukturální i funkční informace o mozku. Strukturální sekvence MRI poskytnou anatomický obraz mozku s vysokým rozlišením. Funkční vyšetření magnetickou rezonancí (fMRI) poskytuje příležitost sledovat změny např. v okysličení krve, které slouží jako index nervové aktivace v různých částech mozku, když jsou účastníci v klidu. Tento protokol zahrnuje morfologické neurozobrazení a fMRI v klidovém stavu. MRI skenování bude trvat přibližně jednu hodinu.

7. Chcete-li prozkoumat skóre genetického rizika korelujícího s odpovědí na léčbu:

   Všichni účastníci mají čipový genotyp, aby bylo možné definovat skóre polygenního rizika. Materiál DNA bude extrahován ze vzorků krve. Infinium Global Screening Array bude použito k analýze pole pomocí Illumina Genome Studio před bioinformatickým odstraněním SNP obsahujících geny uvedené v seznamu „American College Medical Genetics and Genomics“.

8. Chcete-li prozkoumat účinek na mikrobiotu:

   Mikrobiom bude měřen ve vzorcích stolice a slin účastníků. Kromě toho byly odebrány vzorky stolice a slin od stejných jedinců, když byli dětmi s obezitou, což umožnilo srovnání potenciálních rozdílů již patrných v dětství, které mohou naznačovat pozdější odpověď léčby na změnu životního stylu a léčbu GLP-1RA.

9. Chcete-li prozkoumat účinek na metabolomiku v moči:

Vzorky moči se odebírají ve dvou testovacích dnech a budou uloženy zmrazené pro pozdější analýzy potenciálních změn v metabolomickém profilu.