Semaglutidilla hoidetut nuoret aikuiset, joilla on varhain alkanut liikalihavuus (RESETTLE)

Tausta:

Nuorten liikalihavuuden esiintyvyys on lisääntynyt huomattavasti viime vuosikymmeninä, mikä on lisännyt tyypin 2 diabeteksen, sydän- ja verisuonitautien ja kroonisen munuaissairauden kumulatiivista ilmaantuvuutta (1). Lihavilla nuorilla on huomattavasti suurempi riski sairastua sairaalloiseen liikalihavuuteen ja tyypin 2 diabetekseen varhaisessa aikuisiässä (2,3), ja äskettäinen laajamittainen meta-analyysi paljasti, että kuolleisuus nousi suunnilleen log-lineaarisesti BMI:n ollessa yli 25,0 kg/m². maanosat; ja että tämä lisäys oli suurempi nuoremmilla kuin vanhemmilla ihmisillä (4). Lisäksi liikalihavuus lisää leimautumisen riskiä sosiaalisten suhteiden, työmarkkinoille pääsyn, itsetunnon heikkenemisen ja muiden psykologisten ongelmien suhteen (5). Siksi lihavat nuoret tarvitsevat erityistä lääkärinhoitoa.

Vuodesta 2008 lähtien Kööpenhaminan yliopistollisen sairaalan Holbækin lasten liikalihavuusklinikka (TCOC) on hoitanut yli 4 000 ylipainoista tai liikalihavaa lasta ja nuorta käyttämällä TCOC-protokollaa, joka sisältää säännöllistä neuvontaa ruokavaliosta, liikunnasta, elämäntavoista ja yleisestä terveydestä. TCOC-protokolla on osoittautunut onnistuneeksi, sillä BMI-standardipoikkeamapistemäärä (SDS) on pienentynyt 1,5 vuoden hoidon jälkeen 74 %:lla lapsista ja nuorista (6). Lisäksi on raportoitu merkittäviä parannuksia lipidiprofiilissa (7), verenpainetaudin asteessa (8), maksan rasvakudoksessa (9) ja viskeraalisen rasvan esiintymisessä (9).

Noin joka neljäs TCOC-protokollaa noudattavista lapsista ei kuitenkaan saavuta BMI SDS:n laskua. Lisäksi suurimmalle osalle lapsista, jotka alentavat BMI SDS:ää, liikalihavuus on edelleen lääketieteellinen ja henkilökohtainen ongelma. Lifestyle-interventio on liikalihavien lasten valintamenetelmä, mutta uusia tehokkaita hoitostrategioita tarvitaan kiireesti.

Glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) erittyy suoliston endokriinisistä soluista aterian yhteydessä ja vähentää veren glukoosia ja ruoan saantia annoksesta riippuvalla tavalla (10-13). Aiemmin on osoitettu, että 1) liikalihavilla ihmisillä on heikentynyt GLP-1:n eritys jo ylipainoisessa tilassa, mikä viittaa siihen, että alhaiset GLP-1-pitoisuudet voivat olla osa liikalihavuuden kehittymistä (14), 2) laihtuminen lisää GLP-1-vaste ja tämä lisäys on osa onnistuneesti ylläpidettyä yli 10 kg:n painonpudotusta (15), 3) GLP-1-reseptorin agonistin (GLP-1 RA) käyttö helpottaa pitkäaikaisen painonpudotuksen ylläpitämistä (13 kg), johon liittyy aineenvaihdunnan terveyden huomattavan paranemisen ansiosta verrattuna vastaavaan ruokavalion aiheuttamaan painonpudotuksen ylläpitoon (15-17),4) ruokahalun tunne ja syömiskäyttäytyminen ovat tärkeitä tekijöitä painonpudotuksen ylläpitämisessä (18,19). Patogeeniset mutaatiot ruokahalua säätelevässä melanokortiini-4-reseptorissa ovat yleisin syy varhain alkavalle monogeeniselle liikalihavuudelle, jonka on osoitettu olevan lihavuuden tyyppi, joka kestää paremmin elämäntapainterventioita (20) ja jopa bariatrista kirurgiaa (21). . Mielenkiintoista on, että tämä populaatio on herkkä GLP-1 RA:n hoidolle (liraglutidi 3,0 mg päivässä) (22). Tämä osoittaa, että GLP-1 RA:t voivat ohittaa elämäntavan muutoksille vastustuskykyisen lihavuuden ruokahalua estävän vaikutuksen vuoksi. Euroopan lääkevirasto (EMA) hyväksyi uuden GLP1-1 RA:n (semaglutidi) liikalihavien aikuisten painonhallintaan tammikuussa 2022. Plasebo vähensi painonpudotusta 2,4 mg:n semaglutidilla 13,9 % verrattuna 4,5 prosenttiin liraglutidilla 3,0 mg 68 viikon jälkeen ylipainoisilla tai liikalihavilla aikuisilla (23). Siten semaglutidilla on mahdollisesti suurempi hoitovaikutus myös nuorilla aikuisilla, joilla on lapsuudesta alkanut liikalihavuus. Semaglutidin 2,4 mg:n hoitovaikutus nuorilla aikuisilla, joilla on elämäntapahoidolle vastustuskykyinen lapsuuden liikalihavuus, ei ole tällä hetkellä tiedossa, minkä vuoksi tämän tutkimuksen tuloksilla on suuri kliininen ja sosioekonominen merkitys.

Tutkimushypoteesi:

Hoito GLP-1 RA:lla helpottaa painonpudotusta nuorilla aikuisilla, joilla on hoitoresistentti lapsuuden liikalihavuus tai ei.

Tavoitteet:

A) Nuorten liikalihavien aikuisten hoitoon, jotka ovat olleet vastustuskykyisiä strukturoidulle elämäntapainterventiolle (TCOC-protokolla), GLP-1 RA:lla, semaglutidi 2,4 mg/viikko.

B) Semaglutidilla 2,4 mg/viikko hoidettaessa liikalihavia nuoria aikuisia, jotka ovat reagoineet riittämättömällä painonpudotuksella strukturoidun elämäntavan interventioon (TCOC-protokolla) ja ovat edelleen lihavia.

C) Tunnistaa taustalla olevat mekanismit elämäntapojen hoitamattomassa ja hoidettavassa lapsuudessa alkaneessa liikalihavuudessa.

Päätepisteet:

Ensisijainen päätepiste:

1. Muutos BMI:ssä (paino kg/pituus m^2) ennen semaglutidihoitoa ja sen jälkeen potilailla, jotka eivät reagoineet TCOC-protokollaan verrattuna lumelääkkeeseen.

Toissijaiset päätepisteet:

1. Muutos kehon koostumuksessa ja painossa ennen semaglutidihoitoa ja sen jälkeen potilailla, jotka eivät reagoineet TCOC-protokollaan verrattuna lumelääkkeeseen
2. Muutos BMI:ssä (paino kg/pituus m^2), kehon koostumuksessa ja painossa ennen semaglutidihoitoa ja sen jälkeen potilailla, jotka eivät reagoineet riittävästi TCOC-protokollaan verrattuna lumelääkkeeseen
3. Vertaa BMI:tä (paino kg/pituus m^2), kehon koostumusta ja kehon painoa erinomaisten, reagoimattomien ja riittämättömien vasteiden välillä.

Muut ennalta määritetyt päätepisteet:

GLP-1 RA-hoidon vaikutuksen määrittämiseksi ja kahden interventioryhmän lähtötilanteen vertailuun erinomaisiin vasteisiin seuraaviin tuloksiin:

1. Kiertyvät aineenvaihdunnan säätelyn biomarkkerit aineenvaihdunnan terveyden arvioimiseksi (esim.

   glukoosi ja insuliini HOMA-IR- ja Matsuda-indeksille, HbA1c, lipidit eli kolesteroli, HDL, LDL, triglyseridit, FFA ja glukoositoleranssistatuksen määritys). Lisäksi tutkija mittaa verenpaineen, pulssin sekä lantion ja vyötärön ympäryksen.

2. Perinteistä magneettikuvausta (MRI) ja spektroskopiaa käytetään maksan, sisäelinten ja lihaksen rasvakertymien vaikutusten arvioimiseen. Luun terveyden arvioimiseksi tehdään paikkakohtaiset luumittaukset, luumerkkien kerääminen (CTX ja P1NP) ja DEXA-skannaukset.

3. Ruokahalun säätelyyn ja immuuniaineenvaihdunnan systeemisiin markkereihin kohdistuvien vaikutusten tutkiminen: Hormonaalista ruokahalun säätelyä mitataan ateriatestien ja paaston aikana (esim.

   GLP-1, peptidi YY, glukagoni, leptiini, greliini, maksassa ekspressoitu antimikrobinen peptidi 2 (LEAP2), adiponektiini) käyttämällä standardimenetelmiämme. Plasmanäytteistä mitataan erilaisia ​​tulehduksen biomarkkereita (esim. sCD163, hsCRP, IL-1, IL-1Rap IL-6, TNF-α, SAA1, SAA2, ORM1, ORM2) ja hapettumista (esim. malonyylidialdehydi, F2-isoprostaanit jne. .), IPS ja metabolomiikka käyttäen plasmametabolomiikkaa ja proteomiikkatekniikkaa.

4. Tutkia vaikutuksia immuuni-aineenvaihduntaprofiiliin ihmisen ihonalaisessa (sc) rasvakudoksessa ja geeniekspressioprofiiliin rasvakudoksessa ja verenkierrossa olevissa tulehdussoluissa (PBMNC).
5. Tutkiakseen vaikutusta ruokamieltymyksiin ja ruokahaluaistiin: Ruokamieltymykset arvioidaan kuvan näyttötestillä, jossa näytetään standardoituja kuvia elintarvikkeista. Lisäksi tutkija käyttää katseenseurantaa sekä galvaanista ihovastetta tallentaakseen osallistujien emotionaalisen reaktion standardoidut elintarvikkeet iMotion-ohjelmistolla. Subjektiivinen ruokahalu tunnetaan kiinteän standardoidun aterian aikana käyttämällä elektronisia visuaalisia analogisia asteikkoja (VAS), jotka tallentavat nälän, kylläisyyden, kylläisyyden, mahdollisen ruuan kulutuksen, halun syödä jotain rasvaista, suolaista, makeaa tai suolaista ja aterioiden maun.

6. Tutkiaksesi vaikutusta aivojen aktivaatioon magneettikuvauksen (MR) avulla:

   Aivojen MR-kuvauksen suorittaa koulutettu henkilökunta rekisteröidyssä kliinisessä laitoksessa osalle osallistujia. MRI-skanneri koostuu pitkästä putkesta, jota ympäröi käämi, joka muodostaa voimakkaan magneettikentän. Osallistujat sijoitetaan tutkimuspöydälle putken keskelle makuuasennossa. Muuttamalla gradientteja magneettikentässä ja lähettämällä radioaaltoja, aivojen atomiytimien resonanssia voidaan indusoida. Skannauksen aikana tutkija saa sekä rakenteellista että toiminnallista tietoa aivoista. Rakenteelliset MRI-sekvenssit tarjoavat korkearesoluutioisen anatomisen kuvan aivoista. Toiminnallinen MRI (fMRI) -skannaus tarjoaa mahdollisuuden seurata muutoksia esimerkiksi veren hapettumisessa, mikä toimii indeksinä hermoaktivaatiolle eri aivojen osissa osallistujien ollessa levossa. Tämä protokolla sisältää morfologisen neurokuvantamisen ja lepotilan fMRI:n. MRI-skannaus kestää noin tunnin.

7. Hoitovasteeseen liittyvien geneettisten riskipisteiden tutkiminen:

   Kaikille osallistujille tehdään sirugenotyypitys polygeenisten riskipisteiden määrittämiseksi. Verinäytteistä otetaan DNA-materiaalia. Infinium Global Screening Arraya käytetään ryhmän analysointiin Illumina Genome Studion kanssa ennen "American College Medical Genetics and Genomics" -luettelossa mainittuja geenejä sisältävien SNP:iden bioinformaattista poistamista.

8. Tutkiaksesi vaikutusta mikrobiotaan:

   Mikrobiomi mitataan osallistujien uloste- ja sylkinäytteistä. Lisäksi samoista henkilöistä kerättiin uloste- ja sylkinäytteet heidän ollessaan lihavia, mikä mahdollistaa jo lapsuudessa ilmenneiden mahdollisten erojen vertailun, jotka voivat viitata myöhempään hoitovasteeseen elämäntapamuutoksen ja GLP-1RA-hoidon yhteydessä.

9. Tutkiaksesi vaikutusta virtsan metabolomiikkaan:

Virtsanäytteet kerätään kahtena testipäivänä, ja ne säilytetään pakastettuina myöhempiä analyyseja varten metabolomisen profiilin mahdollisten muutosten varalta.