Giovani adulti con obesità ad esordio precoce trattati con Semaglutide (RESETTLE)

Sfondo:

La prevalenza dell'obesità negli adolescenti è aumentata notevolmente negli ultimi decenni, comportando quindi un aumento delle incidenze cumulative di diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari e malattie renali croniche (1). Gli adolescenti con obesità hanno un rischio sostanzialmente elevato di sviluppare obesità patologica e diabete di tipo 2 nella prima età adulta (2,3) e una recente meta-analisi su larga scala ha rivelato che la mortalità è aumentata approssimativamente in modo log-lineare con un BMI superiore a 25,0 kg/m² in tutti continenti; e che questo incremento era maggiore nelle persone più giovani che in quelle anziane (4). Inoltre, l'obesità aumenta il rischio di stigmatizzazione rispetto alle relazioni sociali, all'ingresso nel mercato del lavoro, alla ridotta autostima e ad altri problemi psicologici (5). Pertanto, gli adolescenti con obesità richiedono particolare attenzione medica.

Dal 2008, The Children's Obesity Clinic (TCOC), Department of Pediatrics, Copenhagen University Hospital Holbæk ha curato più di 4000 bambini e adolescenti con sovrappeso o obesità utilizzando il protocollo TCOC che include consulenza regolare su dieta, esercizio fisico, stile di vita e salute generale. Il protocollo TCOC si è dimostrato efficace con una riduzione del punteggio di deviazione standard del BMI (SDS) dopo 1,5 anni di trattamento ottenuta nel 74% dei bambini e degli adolescenti (6). Inoltre, sono stati segnalati miglioramenti significativi del profilo lipidico (7), del grado di ipertensione (8), della steatosi epatica (9) e della presenza di grasso viscerale (9).

Tuttavia, circa un bambino su quattro che segue il protocollo TCOC non ottiene una riduzione del BMI SDS. Inoltre, per la maggior parte dei bambini che riducono il BMI SDS, l'obesità rimane e rappresenta un problema medico e personale. L'intervento sullo stile di vita è il metodo di scelta per i bambini con obesità, tuttavia, sono urgentemente necessarie nuove strategie di trattamento efficaci per i non-responder.

Il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) viene secreto dalle cellule endocrine nell'intestino dopo l'assunzione di un pasto e riduce la glicemia e l'assunzione di cibo in modo dose-dipendente (10-13). È stato precedentemente dimostrato che 1) le persone con obesità hanno una ridotta secrezione di GLP-1 già nello stato di sovrappeso, indicando che basse concentrazioni di GLP-1 possono essere parte dello sviluppo dell'obesità (14), 2) la perdita di peso induce un marcato aumento della risposta al GLP-1 e questo aumento fa parte di una perdita di peso mantenuta con successo >10 kg (15), 3) il trattamento con un agonista del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA) facilita il mantenimento della perdita di peso a lungo termine (13 kg) accompagnato da un sostanziale miglioramento della salute metabolica, rispetto a un simile mantenimento della perdita di peso indotto dalla dieta (15-17),4) la sensazione di appetito e il comportamento alimentare sono fattori importanti nel mantenimento della perdita di peso (18,19). Le mutazioni patogene nel recettore della melanocortina-4 che regola l'appetito rappresentano la causa più comune di obesità monogenica ad esordio precoce che ha dimostrato di essere un tipo di obesità più resistente agli interventi sullo stile di vita (20) e persino alla chirurgia bariatrica (21) . È interessante notare che questa popolazione risponde al trattamento con GLP-1 RA (liraglutide 3,0 mg al giorno) (22). Ciò indica che GLP-1 RA può prevalere sull'obesità resistente alla modifica dello stile di vita a causa dell'effetto di inibizione dell'appetito. Un nuovo GLP1-1 RA (semaglutide) è stato approvato dall'Agenzia medica europea (EMA) per la gestione del peso negli adulti con obesità nel gennaio 2022. La perdita di peso sottratta al placebo con semaglutide 2,4 mg è stata del 13,9% rispetto al 4,5% con liraglutide 3,0 mg dopo 68 settimane negli adulti in sovrappeso o obesità (23). Pertanto, semaglutide ha un effetto terapeutico potenzialmente maggiore anche nei giovani adulti con obesità infantile. L'effetto del trattamento di semaglutide 2,4 mg nei giovani adulti con obesità infantile resistente al trattamento dello stile di vita è attualmente sconosciuto, motivo per cui i risultati di questo studio sono di elevata rilevanza clinica e socioeconomica.

Ipotesi di studio:

Il trattamento con un RA GLP-1 faciliterà la perdita di peso nei giovani adulti con e senza obesità ad esordio infantile resistente al trattamento.

Obiettivi:

A) Per il trattamento di giovani adulti con obesità, che sono stati resistenti all'intervento strutturato sullo stile di vita (protocollo TCOC), con il GLP-1 RA, semaglutide 2,4 mg/settimana.

B) Per il trattamento di giovani adulti con obesità, che hanno risposto con una perdita di peso insufficiente all'intervento strutturato sullo stile di vita (protocollo TCOC) e rimangono obesi, con semaglutide 2,4 mg/settimana.

C) Identificare i meccanismi alla base dell'obesità ad esordio infantile non trattabile rispetto allo stile di vita curabile.

Endpoint:

Punto finale principale:

1. Variazione del BMI (peso in kg/altezza in m^2) da prima a dopo il trattamento con semaglutide nei non responsivi al protocollo TCOC rispetto al placebo.

Endpoint secondari:

1. Variazione della composizione corporea e del peso corporeo da prima a dopo il trattamento con semaglutide nei non responsivi al protocollo TCOC rispetto al placebo
2. Variazione del BMI (peso in kg/altezza in m^2), composizione corporea e peso corporeo da prima a dopo il trattamento con semaglutide nei pazienti con risposta insufficiente al protocollo TCOC rispetto al placebo
3. Confronta il BMI (peso in kg/altezza in m^2), la composizione corporea e il peso corporeo tra i rispondenti eccellenti, i non rispondenti e i rispondenti insufficienti.

Altri endpoint prespecificati:

Per determinare l'effetto del trattamento con GLP-1 RA e confrontare i dati di riferimento tra i due gruppi di intervento con quelli che hanno risposto in modo eccellente per i seguenti risultati:

1. Biomarcatori circolanti della regolazione metabolica per valutare la salute metabolica (ad es.

   glucosio e insulina per HOMA-IR e indice di Matsuda, HbA1c, lipidi cioè colesterolo, HDL, LDL, trigliceridi, FFA e determinazione dello stato di tolleranza al glucosio). Inoltre, l'investigatore misurerà la pressione sanguigna, il polso e la circonferenza dell'anca e della vita.

2. La risonanza magnetica convenzionale (MRI) e la spettroscopia vengono utilizzate per valutare gli effetti sui depositi di grasso nel fegato, nei visceri e nei muscoli. Verranno eseguite misurazioni ossee specifiche del sito, raccolta di marcatori ossei (CTX e P1NP) e scansioni DEXA per valutare la salute delle ossa.

3. Per esplorare gli effetti sulla regolazione dell'appetito e sui marcatori sistemici dell'immunometabolismo: La regolazione ormonale dell'appetito sarà misurata durante i test dei pasti e il digiuno (ad es.

   GLP-1, peptide YY, glucagone, leptina, grelina, peptide 2 antimicrobico espresso dal fegato (LEAP2), adiponectina) utilizzando le nostre metodologie standard. Nei campioni di plasma verranno misurati vari biomarcatori di infiammazione (es. sCD163, hsCRP, IL-1, IL-1Rap IL-6, TNF-α, SAA1, SAA2, ORM1, ORM2) e ossidazione (es. malonildialdeide, F2-isoprostani, ecc. .), IPS e metabolomica utilizzando la tecnica della metabolomica e della proteomica del plasma.

4. Per esplorare gli effetti sul profilo immuno-metabolico nel tessuto adiposo sottocutaneo umano (sc) e sul profilo di espressione genica del tessuto adiposo e nelle cellule infiammatorie circolanti (PBMNC).
5. Per esplorare l'effetto sulle preferenze alimentari e sulla sensazione di appetito: Le preferenze alimentari sono valutate da un test di visualizzazione delle immagini in cui vengono mostrate immagini standardizzate di prodotti alimentari Inoltre, l'investigatore utilizzerà il tracciamento oculare e la risposta galvanica della pelle per registrare la risposta emotiva dei partecipanti a gli alimenti standardizzati utilizzando il software iMotion. Le sensazioni soggettive dell'appetito saranno ottenute durante un pasto fisso standardizzato utilizzando scale elettroniche visive analogiche (VAS) per registrare la fame, la sazietà, la pienezza, il consumo futuro di cibo, il desiderio di mangiare qualcosa di grasso, salato, dolce o salato e l'appetibilità dei pasti.

6. Per esplorare l'effetto sull'attivazione cerebrale utilizzando la risonanza magnetica (MR):

   L'imaging RM del cervello sarà condotto in un sottogruppo di partecipanti da personale addestrato presso una struttura clinica registrata. Uno scanner MRI è composto da un lungo tubo circondato da una bobina che forma un potente campo magnetico. I partecipanti verranno posizionati su un lettino da visita al centro del tubo in posizione supina. Modificando i gradienti nel campo magnetico e trasmettendo onde radio, è possibile indurre la risonanza dei nuclei atomici del cervello. Durante la scansione l'investigatore acquisirà informazioni sia strutturali che funzionali sul cervello. Le sequenze di risonanza magnetica strutturale forniranno un'immagine anatomica ad alta risoluzione del cervello. Una scansione MRI funzionale (fMRI) offre l'opportunità di tenere traccia dei cambiamenti, ad esempio, dell'ossigenazione del sangue, che funge da indice per l'attivazione neurale in diverse parti del cervello mentre i partecipanti sono a riposo. Questo protocollo include neuroimaging morfologico e fMRI a riposo. La sessione di scansione MRI durerà circa un'ora.

7. Per esplorare i punteggi di rischio genetico correlati alla risposta al trattamento:

   Tutti i partecipanti sono genotipizzati con chip per definire i punteggi di rischio poligenico. Il materiale del DNA verrà estratto dai campioni di sangue. L'Infinium Global Screening Array verrà utilizzato per analizzare l'array con Illumina Genome Studio prima della rimozione bioinformatica degli SNP contenenti i geni menzionati nell'elenco "American College Medical Genetics and Genomics".

8. Per esplorare l'effetto sul microbiota:

   Il microbioma sarà misurato in campioni di feci e saliva dei partecipanti. Inoltre, campioni di feci e saliva sono stati raccolti dagli stessi individui quando erano bambini con obesità, consentendo il confronto di potenziali differenze già evidenti nell'infanzia che potrebbero indicare una successiva risposta al trattamento al cambiamento dello stile di vita e al trattamento con GLP-1RA.

9. Per esplorare l'effetto sulla metabolomica nelle urine:

I campioni di urina vengono raccolti nei due giorni di test e verranno conservati congelati per successive analisi per potenziali cambiamenti nel profilo metabolomico.