Adultos jóvenes con obesidad de inicio temprano tratados con semaglutida (RESETTLE)

Fondo:

La prevalencia de la obesidad en adolescentes ha aumentado notablemente en las últimas décadas, lo que implica un aumento de la incidencia acumulada de diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular y enfermedad renal crónica (1). Los adolescentes con obesidad tienen un riesgo sustancialmente elevado de desarrollar obesidad mórbida y diabetes tipo 2 en la edad adulta temprana (2,3) y un metanálisis reciente a gran escala reveló que la mortalidad aumentó de forma aproximadamente logarítmica lineal con un IMC superior a 25,0 kg/m² en todos los casos. continentes; y que este incremento fue mayor en las personas más jóvenes que en las mayores (4). Además, la obesidad aumenta el riesgo de estigmatización con respecto a las relaciones sociales, ingreso al mercado laboral, disminución de la autoestima y otros problemas psicológicos (5). Por lo tanto, los adolescentes con obesidad requieren atención médica particular.

Desde 2008, la Clínica de Obesidad Infantil (TCOC), Departamento de Pediatría, Hospital Universitario Holbæk de Copenhague, ha tratado a más de 4000 niños y adolescentes con sobrepeso u obesidad utilizando el protocolo TCOC, que incluye asesoramiento regular sobre dieta, ejercicio, estilo de vida y salud general. El protocolo TCOC ha demostrado ser exitoso con una reducción en la puntuación de desviación estándar (SDS) del IMC después de 1,5 años de tratamiento obtenida en el 74% de los niños y adolescentes (6). Además, se han reportado mejoras significativas en el perfil lipídico (7), el grado de hipertensión (8), la esteatosis hepática (9) y la presencia de grasa visceral (9).

Sin embargo, aproximadamente uno de cada cuatro de los niños que siguen el protocolo TCOC no logran una reducción en el IMC SDS. Además, para la mayoría de los niños que reducen el IMC SDS, la obesidad permanece y representa un problema médico y personal. La intervención en el estilo de vida es el método de elección para los niños con obesidad, sin embargo, se requieren con urgencia nuevas estrategias de tratamiento eficaces para los que no responden.

El péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) es secretado por las células endocrinas en el intestino al ingerir alimentos y reduce la glucosa en sangre y el consumo de alimentos de manera dependiente de la dosis (10-13). Se ha demostrado previamente que 1) las personas con obesidad tienen una secreción de GLP-1 alterada ya en el estado de sobrepeso, lo que indica que las bajas concentraciones de GLP-1 pueden ser parte del desarrollo de la obesidad (14), 2) la pérdida de peso induce un marcado aumento en respuesta de GLP-1 y este aumento es parte de una pérdida de peso mantenida con éxito de >10 kg (15), 3) el tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1 (GLP-1 RA) facilita el mantenimiento de la pérdida de peso a largo plazo (13 kg) acompañado por una mejora sustancial en la salud metabólica, en comparación con el mantenimiento de la pérdida de peso inducida por una dieta similar (15-17),4) la sensación de apetito y el comportamiento alimentario son factores importantes en el mantenimiento de la pérdida de peso (18,19). Las mutaciones patogénicas en el receptor de melanocortina-4 que regula el apetito representan la causa más común de obesidad monogénica de aparición temprana que ha demostrado ser un tipo de obesidad más resistente a las intervenciones en el estilo de vida (20) e incluso a la cirugía bariátrica (21) . Curiosamente, esta población responde al tratamiento con AR GLP-1 (3,0 mg de liraglutida al día) (22). Esto indica que los AR GLP-1 pueden anular la obesidad resistente a la modificación del estilo de vida debido al efecto inhibidor del apetito. La Agencia Médica Europea (EMA) aprobó un nuevo AR GLP1-1 (semaglutida) para el control del peso en adultos con obesidad en enero de 2022. La pérdida de peso sustraída con placebo con semaglutida 2,4 mg fue del 13,9 % en comparación con el 4,5 % con liraglutida 3,0 mg después de 68 semanas en adultos con sobrepeso u obesidad (23). Por lo tanto, la semaglutida tiene un efecto de tratamiento potencialmente mayor también en adultos jóvenes con obesidad de inicio en la infancia. Actualmente se desconoce el efecto del tratamiento con semaglutida 2,4 mg en adultos jóvenes con obesidad de inicio en la infancia resistente al tratamiento relacionado con el estilo de vida, por lo que los resultados de este estudio son de gran relevancia clínica y socioeconómica.

Hipótesis del estudio:

El tratamiento con un AR GLP-1 facilitará la pérdida de peso en adultos jóvenes con y sin obesidad infantil resistente al tratamiento.

Objetivos:

A) Para el tratamiento de adultos jóvenes con obesidad, resistentes a la intervención estructurada de estilo de vida (protocolo TCOC), con el AR GLP-1, semaglutida 2,4 mg/semana.

B) Para tratar a adultos jóvenes con obesidad, que han respondido con pérdida de peso insuficiente a la intervención estructurada de estilo de vida (protocolo TCOC) y continúan obesos, con semaglutida 2,4 mg/semana.

C) Identificar los mecanismos subyacentes de la obesidad de inicio en la niñez no tratable por el estilo de vida versus la tratable.

Puntos finales:

Variable principal:

1. Cambio en el IMC (peso en kg/altura en m^2) desde antes hasta después del tratamiento con semaglutida en pacientes que no respondieron al protocolo TCOC en comparación con placebo.

Puntos finales secundarios:

1. Cambio en la composición corporal y el peso corporal desde antes hasta después del tratamiento con semaglutida en pacientes que no respondieron al protocolo TCOC en comparación con placebo
2. Cambio en el IMC (peso en kg/altura en m^2), composición corporal y peso corporal desde antes hasta después del tratamiento con semaglutida en respondedores insuficientes al protocolo TCOC en comparación con placebo
3. Compare el IMC (peso en kg/altura en m^2), la composición corporal y el peso corporal entre respondedores excelentes, no respondedores y respondedores insuficientes.

Otros puntos finales preespecificados:

Determinar el efecto del tratamiento con AR GLP-1 y comparar los datos iniciales entre los dos grupos de intervención con respondedores excelentes para los siguientes resultados:

1. Biomarcadores circulantes de regulación metabólica para evaluar la salud metabólica (p.

   glucosa e insulina para HOMA-IR y el índice de Matsuda, HbA1c, lípidos, es decir, colesterol, HDL, LDL, triglicéridos, FFA y determinación del estado de tolerancia a la glucosa). Además, el investigador medirá la presión arterial, el pulso y la circunferencia de la cadera y la cintura.

2. La resonancia magnética nuclear (RMN) convencional y la espectroscopia se utilizan para evaluar los efectos sobre los depósitos de grasa en el hígado, las vísceras y los músculos. Se realizarán mediciones óseas específicas del sitio, recolección de marcadores óseos (CTX y P1NP) y escaneos DEXA para evaluar la salud ósea.

3. Para explorar los efectos sobre la regulación del apetito y los marcadores sistémicos del inmunometabolismo: La regulación hormonal del apetito se medirá durante las pruebas de comida y el ayuno (p.

   GLP-1, péptido YY, glucagón, leptina, grelina, péptido antimicrobiano 2 expresado en hígado (LEAP2), adiponectina) utilizando nuestras metodologías estándar. En las muestras de plasma se medirán varios biomarcadores de inflamación (p. ej., sCD163, hsCRP, IL-1, IL-1Rap IL-6, TNF-α, SAA1, SAA2, ORM1, ORM2) y oxidación (p. ej., malonildialdehído, F2-Isoprostanes, etc. .), IPS y metabolómica utilizando la técnica de metabolómica y proteómica del plasma.

4. Explorar los efectos sobre el perfil inmunometabólico en el tejido adiposo subcutáneo (sc) humano y el perfil de expresión génica del tejido adiposo y en las células inflamatorias circulantes (PBMNC).
5. Para explorar el efecto sobre las preferencias alimentarias y la sensación de apetito: Las preferencias alimentarias se evalúan mediante una prueba de visualización de imágenes en la que se muestran imágenes estandarizadas de los alimentos. Además, el investigador utilizará el seguimiento ocular y la respuesta galvánica de la piel para registrar la respuesta emocional de los participantes a los alimentos estandarizados utilizando iMotion Software. Las sensaciones subjetivas de apetito se obtendrán durante una comida estandarizada fija utilizando escalas electrónicas analógicas visuales (VAS) para registrar el hambre, la saciedad, la plenitud, el consumo de alimentos prospectivo, el deseo de comer algo grasoso, salado, dulce o salado y la palatabilidad de las comidas.

6. Para explorar el efecto sobre la activación cerebral usando imágenes de resonancia magnética (RM):

   La resonancia magnética del cerebro se llevará a cabo en un subconjunto de participantes por personal capacitado en un centro clínico registrado. Un escáner de resonancia magnética está compuesto por un tubo largo rodeado por una bobina que forma un poderoso campo magnético. Los participantes se colocarán en una mesa de exploración en el centro del tubo en posición supina. Cambiando los gradientes en el campo magnético y transmitiendo ondas de radio, se puede inducir la resonancia de los núcleos atómicos del cerebro. Durante la exploración, el investigador adquirirá información estructural y funcional sobre el cerebro. Las secuencias de resonancia magnética estructural proporcionarán una imagen anatómica de alta resolución del cerebro. Una resonancia magnética funcional (fMRI) brinda la oportunidad de rastrear cambios en, por ejemplo, la oxigenación de la sangre, que sirve como índice para la activación neuronal en diferentes partes del cerebro mientras los participantes están en reposo. Este protocolo incluye neuroimagen morfológica y fMRI en estado de reposo. La sesión de resonancia magnética durará aproximadamente una hora.

7. Para explorar las puntuaciones de riesgo genético correlacionadas con la respuesta al tratamiento:

   A todos los participantes se les asigna un genotipo de chip para definir puntajes de riesgo poligénico. El material de ADN se extraerá de muestras de sangre. El Infinium Global Screening Array se utilizará para analizar el conjunto con Illumina Genome Studio antes de la eliminación bioinformática de los SNP que contienen genes mencionados en la lista "American College Medical Genetics and Genomics".

8. Para explorar el efecto sobre la microbiota:

   El microbioma se medirá en muestras de heces y saliva de los participantes. Además, se recolectaron muestras de heces y saliva de los mismos individuos cuando eran niños con obesidad, lo que permitió comparar las diferencias potenciales ya evidentes en la infancia que pueden indicar una respuesta posterior al tratamiento al cambio de estilo de vida y al tratamiento con GLP-1RA.

9. Para explorar el efecto sobre la metabolómica en la orina:

Las muestras de orina se recolectan en los dos días de prueba y se almacenarán congeladas para análisis posteriores de posibles cambios en el perfil metabolómico.