Unge voksne med tidlig oppstått fedme behandlet med semaglutid (RESETTLE)

Bakgrunn:

Forekomsten av fedme hos ungdom har økt markant de siste tiårene, og har dermed medført økt kumulativ forekomst av type 2 diabetes, hjerte- og karsykdommer og kronisk nyresykdom (1). Ungdom med fedme har en betydelig forhøyet risiko for å utvikle sykelig fedme og type 2 diabetes i tidlig voksen alder (2,3), og en fersk storskala metaanalyse viste at dødeligheten økte omtrent log-lineært med BMI over 25,0 kg/m² i alle. kontinenter; og at denne økningen var større hos yngre enn eldre (4). Videre øker fedme risikoen for stigmatisering med hensyn til sosiale relasjoner, inntreden på arbeidsmarkedet, redusert selvfølelse og andre psykiske problemer (5). Ungdom med fedme krever derfor spesiell legehjelp.

Siden 2008 har The Children's Obesity Clinic (TCOC), Barneavdelingen, Københavns Universitetshospital Holbæk behandlet mer enn 4000 barn og ungdom med overvekt eller fedme ved å bruke TCOC-protokollen som inkluderer regelmessig rådgivning om kosthold, trening, livsstil og generell helse. TCOC-protokollen har vist seg vellykket med en reduksjon i BMI standardavviksscore (SDS) etter 1,5 års behandling oppnådd hos 74 % av barna og ungdommene (6). I tillegg er det rapportert signifikante forbedringer i lipidprofilen (7), graden av hypertensjon (8), hepatisk steatose (9) og tilstedeværelsen av visceralt fett (9).

Omtrent én av fire av barna som følger TCOC-protokollen oppnår imidlertid ikke en reduksjon i BMI SDS. Videre, for flertallet av barn som reduserer BMI SDS, forblir fedme og representerer et medisinsk og personlig problem. Livsstilsintervensjon er den foretrukne metoden for barn med fedme, men nye effektive behandlingsstrategier for ikke-respondere er påtrengende.

Glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) skilles ut fra endokrine celler i tarmen ved måltidsinntak og reduserer blodsukker og matinntak på en doseavhengig måte (10-13). Det er tidligere vist at 1) personer med fedme har nedsatt GLP-1-sekresjon allerede i overvektstilstand, noe som indikerer at lave konsentrasjoner av GLP-1 kan være en del av fedmeutviklingen (14), 2) vekttap induserer en markant økning i GLP-1-respons og denne økningen er en del av et vellykket opprettholdt vekttap på >10 kg (15), 3) behandling med en GLP-1-reseptoragonist (GLP-1 RA) letter langsiktig vedlikehold av vekttap (13 kg) ledsaget ved betydelig forbedring av metabolsk helse, sammenlignet med tilsvarende diett-indusert vekttapvedlikehold (15-17),4) er appetittfølelse og spiseatferd viktige faktorer for vedlikehold av vekttap (18,19). Patogene mutasjoner i den appetittregulerende melanokortin-4-reseptoren representerer den vanligste årsaken til tidlig debuterende monogen fedme som har vist seg å være en type fedme som er mer motstandsdyktig mot livsstilsintervensjoner (20) og til og med mot fedmekirurgi (21). . Interessant nok er denne populasjonen responsiv på behandling med GLP-1 RA (liraglutid 3,0 mg daglig) (22). Dette indikerer at GLP-1 RA kan overstyre livsstilsmodifikasjonsresistent fedme på grunn av den appetitthemmende effekten. En ny GLP1-1 RA (semaglutid) ble godkjent av European Medical Agency (EMA) for vektkontroll hos voksne med fedme i januar 2022. Placebo-subtrahert vekttap med semaglutid 2,4 mg var 13,9 % sammenlignet med 4,5 % med liraglutid 3,0 mg etter 68 uker hos voksne med overvekt eller fedme (23). Semaglutid har således en potensielt større behandlingseffekt også hos unge voksne med overvekt i barndommen. Behandlingseffekten av semaglutid 2,4 mg hos unge voksne med livsstilsbehandlingsresistent fedme i barndommen er foreløpig ukjent, hvorfor resultatene av denne studien er av høy klinisk og sosioøkonomisk relevans.

Studiehypotese:

Behandling med en GLP-1 RA vil lette vekttap hos unge voksne med og uten behandlingsresistent fedme i barndommen.

Mål:

A) For å behandle unge voksne med fedme, som har vært resistente mot strukturert livsstilsintervensjon (TCOC-protokoll), med GLP-1 RA, semaglutid 2,4 mg/uke.

B) For å behandle unge voksne med fedme, som har respondert med utilstrekkelig vekttap på den strukturerte livsstilsintervensjonen (TCOC-protokollen) og fortsatt er overvektige, med semaglutid 2,4 mg/uke.

C) For å identifisere underliggende mekanismer for livsstil-ubehandlebar versus behandlingsbar barndomsdebut fedme.

Endepunkter:

Primært endepunkt:

1. Endring i BMI (vekt i kg/høyde i m^2) fra før til etter semaglutidbehandling hos ikke-respondere på TCOC-protokoll sammenlignet med placebo.

Sekundære endepunkter:

1. Endring i kroppssammensetning og kroppsvekt fra før til etter semaglutidbehandling hos ikke-responderere på TCOC-protokoll sammenlignet med placebo
2. Endring i BMI (vekt i kg/høyde i m^2), kroppssammensetning og kroppsvekt fra før til etter behandling med semaglutid hos utilstrekkelig respondere på TCOC-protokollen sammenlignet med placebo
3. Sammenlign BMI (vekt i kg/høyde i m^2), kroppssammensetning og kroppsvekt mellom utmerkede respondere, ikke-respondere og utilstrekkelige respondere.

Andre forhåndsspesifiserte endepunkter:

For å bestemme effekten av GLP-1 RA-behandling, og sammenligne baselinedata mellom de to intervensjonsgruppene med utmerkede respondere for følgende utfall:

1. Sirkulerende biomarkører for metabolsk regulering for å evaluere metabolsk helse (f.eks.

   glukose og insulin for HOMA-IR og Matsuda-indeks, HbA1c, lipider, dvs. kolesterol, HDL, LDL, triglyserider, FFA og bestemmelse av glukosetoleransestatus) vil bli målt. Videre vil etterforskeren måle blodtrykk, puls og hofte- og midjeomkrets.

2. Konvensjonell magnetisk resonanstomografi (MRI) og spektroskopi brukes til å vurdere effekter på fettavleiringer i lever, innvoller og muskler. Stedspesifikke beinmålinger, innsamling av benmarkører (CTX og P1NP) og DEXA-skanninger vil bli utført for å vurdere beinhelse.

3. For å utforske effekten på appetittregulering og systemiske markører for immunmetabolisme: Hormonell appetittregulering vil bli målt under måltidstester og faste (f.

   GLP-1, Peptide YY, Glukagon, Leptin, Ghrelin, leveruttrykt antimikrobiell peptid 2 (LEAP2), Adiponectin) ved bruk av våre standardmetodikker. I plasmaprøver vil ulike biomarkører for betennelse bli målt (f.eks. sCD163, hsCRP, IL-1, IL-1Rap IL-6, TNF-α, SAA1, SAA2, ORM1, ORM2) og oksidasjon (f.eks. malonyldialdehyd, F2-isoprostaner, etc. .), IPS og metabolomikk ved bruk av plasmametabolomikk og proteomikkteknikk.

4. Å utforske effekten på immunmetabolsk profil i humant subkutant (sc) fettvev og genekspresjonsprofil av fettvev og i sirkulerende inflammatoriske celler (PBMNCs).
5. For å utforske effekten på matpreferanser og appetittfølelse: Matpreferanser vurderes ved en bildevisningstest hvor standardiserte bilder av matvarer vises. Videre vil etterforskeren bruke øyesporing samt galvanisk hudrespons for å registrere deltakernes emosjonelle respons på de standardiserte matvarene ved hjelp av iMotion-programvaren. Subjektive appetittfornemmelser vil bli oppnådd under et fast standardisert måltid ved hjelp av elektroniske visuelle analoge skalaer (VAS) for å registrere sult, metthet, metthet, potensielt matforbruk, ønske om å spise noe fett, salt, søtt eller velsmakende, og smaken av måltidene.

6. For å utforske effekten på hjerneaktivering ved hjelp av magnetisk resonans (MR) avbildning:

   MR-avbildning av hjernen vil bli utført i en undergruppe av deltakere av opplært personell ved et registrert klinisk anlegg. En MR-skanner er sammensatt av et langt rør omgitt av en spole som danner et kraftig magnetfelt. Deltakerne vil bli plassert på et undersøkelsesbord i midten av røret i liggende stilling. Ved å endre gradienter i magnetfeltet og sende radiobølger kan resonans av hjernens atomkjerner induseres. Under skanningen vil etterforskeren tilegne seg både strukturell og funksjonell informasjon om hjernen. De strukturelle MR-sekvensene vil gi et høyoppløselig anatomisk bilde av hjernen. En funksjonell MR (fMRI) skanning gir mulighet til å spore endringer i for eksempel blodoksygenering, som fungerer som en indeks for nevral aktivering i forskjellige deler av hjernen mens deltakerne er i ro. Denne protokollen inkluderer morfologisk nevroavbildning og fMRI i hviletilstand. MR-skanningsøkten vil vare omtrent en time.

7. For å utforske de genetiske risikoskårene som er korrelert til behandlingsrespons:

   Alle deltakerne er chipgenotype for å definere polygene risikoskårer. DNA-materiale vil bli ekstrahert fra blodprøver. Infinium Global Screening Array vil bli brukt til å analysere arrayet med Illumina Genome Studio før bioinformatisk fjerning av SNP-er som inneholder gener nevnt i "American College Medical Genetics and Genomics" List.

8. For å utforske effekten på mikrobiotaen:

   Mikrobiomet vil bli målt i fekale og spyttprøver fra deltakerne. I tillegg ble avførings- og spyttprøver samlet inn fra de samme individene da de var barn med fedme, noe som muliggjorde sammenligning av potensielle forskjeller som allerede er tydelige i barndommen som kan indikere senere behandlingsrespons på livsstilsendring og GLP-1RA-behandling.

9. For å utforske effekten på metabolomikk i urin:

Urinprøver samles inn på de to testdagene og vil bli lagret frosset for senere analyser for potensielle endringer i den metabolomiske profilen.