Junge Erwachsene mit früh einsetzender Fettleibigkeit, die mit Semaglutid behandelt wurden (RESETTLE)

Hintergrund:

Die Prävalenz von Adipositas bei Jugendlichen hat in den letzten Jahrzehnten deutlich zugenommen, was zu einer erhöhten kumulativen Inzidenz von Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und chronischen Nierenerkrankungen führt (1). Jugendliche mit Adipositas haben ein erheblich erhöhtes Risiko, im frühen Erwachsenenalter an krankhafter Adipositas und Typ-2-Diabetes zu erkranken (2,3), und eine kürzlich durchgeführte groß angelegte Metaanalyse ergab, dass die Sterblichkeit bei einem BMI über 25,0 kg/m² insgesamt ungefähr log-linear ansteigt Kontinente; und dass dieser Zuwachs bei jüngeren Menschen größer war als bei älteren Menschen (4). Darüber hinaus erhöht Adipositas das Risiko der Stigmatisierung in Bezug auf soziale Beziehungen, den Eintritt in den Arbeitsmarkt, ein reduziertes Selbstwertgefühl und andere psychische Probleme (5). Jugendliche mit Adipositas bedürfen daher besonderer ärztlicher Betreuung.

Seit 2008 hat die Children's Obesity Clinic (TCOC), Department of Pediatric, Copenhagen University Hospital Holbæk, mehr als 4000 Kinder und Jugendliche mit Übergewicht oder Adipositas nach dem TCOC-Protokoll behandelt, das regelmäßige Beratung zu Ernährung, Bewegung, Lebensstil und allgemeiner Gesundheit umfasst. Das TCOC-Protokoll hat sich mit einer Verringerung des BMI-Standardabweichungswerts (SDS) nach 1,5-jähriger Behandlung bei 74 % der Kinder und Jugendlichen als erfolgreich erwiesen (6). Darüber hinaus wurde über signifikante Verbesserungen des Lipidprofils (7), des Grades der Hypertonie (8), der hepatischen Steatose (9) und des Vorhandenseins von viszeralem Fett (9) berichtet.

Allerdings erreicht etwa ein Viertel der Kinder, die das TCOC-Protokoll befolgen, keine Verringerung des BMI SDS. Darüber hinaus bleibt für die Mehrheit der Kinder, die den BMI SDS reduzieren, Fettleibigkeit bestehen und stellt ein medizinisches und persönliches Problem dar. Lifestyle-Intervention ist die Methode der Wahl für Kinder mit Adipositas, jedoch sind neue wirksame Behandlungsstrategien für Non-Responder dringend erforderlich.

Glukagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) wird von endokrinen Zellen im Darm bei der Nahrungsaufnahme ausgeschieden und reduziert den Blutzucker und die Nahrungsaufnahme dosisabhängig (10-13). Es wurde zuvor gezeigt, dass 1) Menschen mit Adipositas die GLP-1-Sekretion bereits im übergewichtigen Zustand beeinträchtigt haben, was darauf hinweist, dass niedrige Konzentrationen von GLP-1 Teil der Entwicklung von Adipositas sein können (14), 2) Gewichtsverlust eine deutliche Zunahme induziert GLP-1-Antwort und dieser Anstieg ist Teil einer erfolgreich aufrechterhaltenen Gewichtsabnahme von > 10 kg (15), 3) Die Behandlung mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1 RA) erleichtert die langfristige Beibehaltung der Gewichtsabnahme (13 kg). durch eine wesentliche Verbesserung der metabolischen Gesundheit im Vergleich zu einer ähnlichen Diät-induzierten Gewichtsabnahme (15-17),4) Appetitgefühl und Essverhalten sind wichtige Faktoren bei der Aufrechterhaltung der Gewichtsabnahme (18,19). Pathogene Mutationen im appetitregulierenden Melanocortin-4-Rezeptor stellen die häufigste Ursache für früh einsetzende monogene Adipositas dar, die sich als eine Art von Adipositas erwiesen hat, die resistenter gegen Lebensstileingriffe (20) und sogar gegen bariatrische Operationen ist (21). . Interessanterweise spricht diese Population auf die Behandlung mit GLP-1 RA (Liraglutid 3,0 mg täglich) an (22). Dies weist darauf hin, dass GLP-1-RAs aufgrund der appetithemmenden Wirkung gegen Lebensstilmodifikation resistente Fettleibigkeit außer Kraft setzen können. Ein neues GLP1-1 RA (Semaglutid) wurde im Januar 2022 von der European Medical Agency (EMA) für das Gewichtsmanagement bei Erwachsenen mit Adipositas zugelassen. Der Placebo-abgezogene Gewichtsverlust mit Semaglutid 2,4 mg betrug 13,9 % im Vergleich zu 4,5 % mit Liraglutid 3,0 mg nach 68 Wochen bei Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas (23). Daher hat Semaglutid auch bei jungen Erwachsenen mit im Kindesalter beginnender Adipositas einen potenziell größeren Behandlungseffekt. Die Behandlungswirkung von Semaglutid 2,4 mg bei jungen Erwachsenen mit behandlungsresistenter, durch den Lebensstil bedingter Adipositas im Kindesalter ist derzeit nicht bekannt, weshalb die Ergebnisse dieser Studie von hoher klinischer und sozioökonomischer Relevanz sind.

Studienhypothese:

Die Behandlung mit einem GLP-1 RA wird die Gewichtsabnahme bei jungen Erwachsenen mit und ohne behandlungsresistenter Fettleibigkeit im Kindesalter erleichtern.

Ziele:

A) Zur Behandlung junger Erwachsener mit Adipositas, die gegen eine strukturierte Lebensstilintervention (TCOC-Protokoll) resistent waren, mit GLP-1 RA, Semaglutid 2,4 mg/Woche.

B) Zur Behandlung junger Erwachsener mit Fettleibigkeit, die mit unzureichendem Gewichtsverlust auf die strukturierte Lebensstilintervention (TCOC-Protokoll) angesprochen haben und weiterhin fettleibig sind, mit Semaglutid 2,4 mg/Woche.

C) Um die zugrunde liegenden Mechanismen von nicht behandelbarer und behandelbarer Adipositas im Kindesalter zu identifizieren.

Endpunkte:

Primärer Endpunkt:

1. Veränderung des BMI (Gewicht in kg/Größe in m²) von vor bis nach der Behandlung mit Semaglutid bei Patienten, die nicht auf das TCOC-Protokoll ansprachen, im Vergleich zu Placebo.

Sekundäre Endpunkte:

1. Veränderung der Körperzusammensetzung und des Körpergewichts vor und nach der Behandlung mit Semaglutid bei Patienten, die nicht auf das TCOC-Protokoll ansprachen, im Vergleich zu Placebo
2. Veränderung des BMI (Gewicht in kg/Körpergröße in m^2), der Körperzusammensetzung und des Körpergewichts von vor bis nach der Behandlung mit Semaglutid bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf das TCOC-Protokoll im Vergleich zu Placebo
3. Vergleichen Sie den BMI (Gewicht in kg/Größe in m^2), die Körperzusammensetzung und das Körpergewicht zwischen Personen mit hervorragendem Ansprechen, Nicht-Ansprechen und Personen mit unzureichendem Ansprechen.

Andere vordefinierte Endpunkte:

Um die Wirkung der GLP-1-RA-Behandlung zu bestimmen und die Ausgangsdaten zwischen den beiden Interventionsgruppen mit ausgezeichneten Respondern für die folgenden Ergebnisse zu vergleichen:

1. Zirkulierende Biomarker der Stoffwechselregulation zur Beurteilung der Stoffwechselgesundheit (z.B.

   Glukose und Insulin für HOMA-IR und Matsuda-Index, HbA1c, Lipide, d. h. Cholesterin, HDL, LDL, Triglyceride, FFA und Bestimmung des Glukosetoleranzstatus) werden gemessen. Außerdem misst der Untersucher Blutdruck, Puls sowie Hüft- und Taillenumfang.

2. Konventionelle Magnetresonanztomographie (MRT) und Spektroskopie werden verwendet, um Auswirkungen auf Fettdepots in Leber, Eingeweiden und Muskeln zu beurteilen. Standortspezifische Knochenmessungen, Sammlung von Knochenmarkern (CTX und P1NP) und DEXA-Scans werden durchgeführt, um die Knochengesundheit zu beurteilen.

3. Um die Auswirkungen auf die Appetitregulation und systemische Marker des Immunstoffwechsels zu untersuchen: Die hormonelle Appetitregulation wird während Mahlzeitentests und Fasten gemessen (z.

   GLP-1, Peptid YY, Glucagon, Leptin, Ghrelin, Liver-Expressed Antimicrobial Peptide 2 (LEAP2), Adiponectin) unter Verwendung unserer Standardmethoden. In Plasmaproben werden verschiedene Biomarker für Entzündung (z. B. sCD163, hsCRP, IL-1, IL-1Rap IL-6, TNF-α, SAA1, SAA2, ORM1, ORM2) und Oxidation (z. B. Malonyldialdehyd, F2-Isoprostane usw.) gemessen .), IPS und Metabolomik unter Verwendung der Technik der Plasma-Metabolomik und Proteomik.

4. Es sollten die Auswirkungen auf das immunmetabolische Profil in menschlichem subkutanem (sc) Fettgewebe und das Genexpressionsprofil von Fettgewebe und in zirkulierenden Entzündungszellen (PBMNCs) untersucht werden.
5. Um die Auswirkungen auf Essenspräferenzen und Appetitgefühl zu untersuchen: Essenspräferenzen werden durch einen Bildanzeigetest bewertet, bei dem standardisierte Bilder von Lebensmitteln gezeigt werden. Darüber hinaus verwendet der Forscher Eye-Tracking sowie galvanische Hautreaktionen, um die emotionale Reaktion der Teilnehmer aufzuzeichnen die standardisierten Lebensmittel mit iMotion Software. Subjektive Appetitempfindungen werden während einer festgelegten standardisierten Mahlzeit unter Verwendung von elektronischen visuellen Analogskalen (VAS) erfasst, um Hunger, Sättigung, Völlegefühl, voraussichtliche Nahrungsaufnahme, den Wunsch, etwas Fettiges, Salziges, Süßes oder Herzhaftes zu essen, und die Schmackhaftigkeit der Mahlzeiten zu erfassen.

6. Um die Wirkung auf die Gehirnaktivierung mit Magnetresonanztomographie (MR) zu untersuchen:

   Die MR-Bildgebung des Gehirns wird bei einer Untergruppe von Teilnehmern von geschultem Personal in einer registrierten klinischen Einrichtung durchgeführt. Ein MRT-Scanner besteht aus einer langen Röhre, die von einer Spule umgeben ist, die ein starkes Magnetfeld erzeugt. Die Teilnehmer werden in Rückenlage auf einem Untersuchungstisch in der Mitte der Röhre platziert. Durch Änderung der Gradienten im Magnetfeld und Übertragung von Radiowellen kann eine Resonanz der Atomkerne des Gehirns induziert werden. Während des Scans erhält der Ermittler sowohl strukturelle als auch funktionelle Informationen über das Gehirn. Die strukturellen MRT-Sequenzen werden ein hochauflösendes anatomisches Bild des Gehirns liefern. Ein funktioneller MRT-Scan (fMRT) bietet die Möglichkeit, Änderungen z. B. der Blutsauerstoffversorgung zu verfolgen, die als Index für die neurale Aktivierung in verschiedenen Teilen des Gehirns dienen, während die Teilnehmer in Ruhe sind. Dieses Protokoll umfasst morphologische Neuroimaging und fMRT im Ruhezustand. Die MRT-Untersuchungssitzung dauert etwa eine Stunde.

7. So untersuchen Sie die genetischen Risikowerte, die mit dem Ansprechen auf die Behandlung korrelieren:

   Alle Teilnehmer werden genotypisiert, um polygene Risikowerte zu definieren. DNA-Material wird aus Blutproben extrahiert. Das Infinium Global Screening Array wird verwendet, um das Array mit Illumina Genome Studio vor der bioinformatischen Entfernung von SNPs zu analysieren, die Gene enthalten, die in der „American College Medical Genetics and Genomics“-Liste aufgeführt sind.

8. Um die Wirkung auf die Mikrobiota zu untersuchen:

   Das Mikrobiom wird in Stuhl- und Speichelproben der Teilnehmer gemessen. Darüber hinaus wurden Stuhl- und Speichelproben von denselben Personen entnommen, als sie Kinder mit Adipositas waren, was einen Vergleich möglicher Unterschiede ermöglicht, die bereits in der Kindheit erkennbar sind und auf ein späteres Ansprechen der Behandlung auf eine Änderung des Lebensstils und eine GLP-1RA-Behandlung hinweisen können.

9. Um die Wirkung auf die Metabolomik im Urin zu untersuchen:

An den beiden Testtagen werden Urinproben entnommen und für spätere Analysen auf mögliche Veränderungen des Metabolomprofils eingefroren aufbewahrt.