Unge voksne med tidligt opstået fedme behandlet med Semaglutid (RESETTLE)

Baggrund:

Forekomsten af ​​fedme hos unge er steget markant i de seneste årtier, hvilket har medført øgede kumulative forekomster af type 2-diabetes, hjerte-kar-sygdomme og kroniske nyresygdomme (1). Unge med fedme har en væsentligt forhøjet risiko for at udvikle sygelig fedme og type 2-diabetes i den tidlige voksenalder (2,3), og en nylig storstilet meta-analyse viste, at dødeligheden steg ca. log-lineært med BMI over 25,0 kg/m² i alt. kontinenter; og at denne stigning var større hos yngre end ældre (4). Ydermere øger fedme risikoen for stigmatisering med hensyn til sociale relationer, indtræden på arbejdsmarkedet, nedsat selvværd og andre psykiske problemer (5). Således kræver unge med fedme særlig lægehjælp.

Siden 2008 har The Children's Obesity Clinic (TCOC), Pædiatrisk Afdeling, Københavns Universitetshospital Holbæk behandlet mere end 4000 børn og unge med overvægt eller fedme ved hjælp af TCOC-protokollen, som omfatter regelmæssig rådgivning om kost, motion, livsstil og generel sundhed. TCOC-protokollen har vist sig vellykket med en reduktion i BMI standardafvigelsesscore (SDS) efter 1,5 års behandling opnået hos 74 % af børnene og de unge (6). Derudover er signifikante forbedringer i lipidprofilen (7), graden af ​​hypertension (8), hepatisk steatose (9) og tilstedeværelsen af ​​visceralt fedt (9) blevet rapporteret.

Men cirka hver fjerde af de børn, der følger TCOC-protokollen, opnår ikke en reduktion i BMI SDS. For de fleste børn, der reducerer BMI SDS, forbliver fedme desuden og repræsenterer et medicinsk og personligt problem. Livsstilsintervention er den foretrukne metode for børn med fedme, men der er et presserende behov for nye effektive behandlingsstrategier for ikke-responderende.

Glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) udskilles fra endokrine celler i tarmen ved måltidsindtagelse og reducerer blodsukker og fødeindtagelse på en dosisafhængig måde (10-13). Det er tidligere vist, at 1) personer med fedme har nedsat GLP-1-sekretion allerede i overvægtig tilstand, hvilket indikerer, at lave koncentrationer af GLP-1 kan være en del af fedmeudviklingen (14), 2) vægttab inducerer en markant stigning i GLP-1-respons og denne stigning er en del af et succesfuldt opretholdt vægttab på >10 kg (15), 3) behandling med en GLP-1-receptoragonist (GLP-1 RA) letter langsigtet vægttabsvedligeholdelse (13 kg) ledsaget ved væsentlig forbedring af metabolisk sundhed sammenlignet med lignende diæt-induceret vægttabsvedligeholdelse (15-17),4) er appetitfornemmelse og spiseadfærd vigtige faktorer for opretholdelse af vægttab (18,19). Patogene mutationer i den appetitregulerende melanocortin-4-receptor repræsenterer den mest almindelige årsag til tidligt opstået monogen fedme, der har vist sig at være en type fedme, der er mere modstandsdygtig over for livsstilsinterventioner (20) og endda over for fedmekirurgi (21). . Interessant nok reagerer denne population på behandling med GLP-1 RA (liraglutid 3,0 mg dagligt) (22). Dette indikerer, at GLP-1 RA'er kan tilsidesætte livsstilsmodifikationsresistent fedme på grund af den appetithæmmende effekt. En ny GLP1-1 RA (semaglutid) blev godkendt af European Medical Agency (EMA) til vægtkontrol hos voksne med fedme i januar 2022. Placebo-subtraheret vægttab med semaglutid 2,4 mg var 13,9 % sammenlignet med 4,5 % med liraglutid 3,0 mg efter 68 uger hos voksne med overvægt eller fedme (23). Semaglutid har således en potentielt større behandlingseffekt også hos unge voksne med overvægt i barndommen. Behandlingseffekten af ​​semaglutid 2,4 mg hos unge voksne med livsstils-behandlings-resistent fedme hos børn er i øjeblikket ukendt, hvorfor resultaterne af denne undersøgelse er af høj klinisk og socioøkonomisk relevans.

Studiehypotese:

Behandling med en GLP-1 RA vil lette vægttab hos unge voksne med og uden behandlingsresistent fedme i barndommen.

Mål:

A) Til behandling af unge voksne med fedme, som har været resistente over for struktureret livsstilsintervention (TCOC-protokol), med GLP-1 RA, semaglutid 2,4 mg/uge.

B) At behandle unge voksne med fedme, som har reageret med utilstrækkeligt vægttab på den strukturerede livsstilsintervention (TCOC-protokol) og forbliver overvægtige, med semaglutid 2,4 mg/uge.

C) At identificere underliggende mekanismer for livsstils-ubehandlelig versus behandles børne-debut fedme.

Slutpunkter:

Primært endepunkt:

1. Ændring i BMI (vægt i kg/højde i m^2) fra før til efter semaglutidbehandling hos ikke-respondere på TCOC-protokollen sammenlignet med placebo.

Sekundære endepunkter:

1. Ændring i kropssammensætning og kropsvægt fra før til efter semaglutidbehandling hos ikke-responderende på TCOC-protokollen sammenlignet med placebo
2. Ændring i BMI (vægt i kg/højde i m^2), kropssammensætning og kropsvægt fra før til efter semaglutidbehandling hos utilstrækkelige respondere på TCOC-protokollen sammenlignet med placebo
3. Sammenlign BMI (vægt i kg/højde i m^2), kropssammensætning og kropsvægt mellem fremragende respondere, non-responders og utilstrækkelige respondere.

Andre forudspecificerede endepunkter:

For at bestemme effekten af ​​GLP-1 RA-behandling og sammenligne baseline-data mellem de to interventionsgrupper med fremragende respondere for følgende resultater:

1. Cirkulerende biomarkører for metabolisk regulering for at evaluere metabolisk sundhed (f.eks.

   glukose og insulin for HOMA-IR og Matsuda-indeks, HbA1c, lipider, dvs. kolesterol, HDL, LDL, triglycerider, FFA og bestemmelse af glucosetolerancestatus) vil blive målt. Endvidere vil efterforskeren måle blodtryk, puls og hofte- og taljeomkreds.

2. Konventionel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og spektroskopi bruges til at vurdere effekter på fedtdepoter i lever, indvolde og muskler. Stedspecifikke knoglemålinger, indsamling af knoglemarkører (CTX og P1NP) og DEXA-scanninger vil blive udført for at vurdere knoglesundheden.

3. For at udforske virkningerne på appetitregulering og systemiske markører for immunmetabolisme: Hormonel appetitregulering vil blive målt under måltidstests og faste (f.

   GLP-1, Peptid YY, Glucagon, Leptin, Ghrelin, leverudtrykt antimikrobielt peptid 2 (LEAP2), Adiponectin) ved hjælp af vores standardmetoder. I plasmaprøver vil forskellige biomarkører for inflammation blive målt (f.eks. sCD163, hsCRP, IL-1, IL-1Rap IL-6, TNF-α, SAA1, SAA2, ORM1, ORM2) og oxidation (f.eks. malonyldialdehyd, F2-isoprostaner osv. .), IPS og metabolomics ved hjælp af plasma metabolomics og proteomics teknik.

4. At udforske virkningerne på immunmetabolisk profil i humant subkutant (sc) fedtvæv og genekspressionsprofil af fedtvæv og i cirkulerende inflammatoriske celler (PBMNC'er).
5. For at udforske effekten på madpræferencer og appetitfølelse: Madpræferencer vurderes ved en billedvisningstest, hvor standardiserede billeder af madvarer vises. Endvidere vil efterforskeren bruge eye tracking samt galvanisk hudrespons til at registrere deltagernes følelsesmæssige respons på de standardiserede fødevarer ved hjælp af iMotion Software. Subjektive appetitfornemmelser vil blive opnået under et fast standardiseret måltid ved hjælp af elektroniske visuelle analoge skalaer (VAS) til at registrere sult, mæthed, mæthed, fremtidigt madforbrug, lyst til at spise noget fedt, salt, sødt eller krydret, og måltidernes velsmag.

6. For at udforske effekten på hjerneaktivering ved hjælp af magnetisk resonans (MR) billeddannelse:

   MR-billeddannelse af hjernen vil blive udført i en undergruppe af deltagere af uddannet personale på en registreret klinisk facilitet. En MR-scanner er sammensat af et langt rør omgivet af en spole, der danner et kraftigt magnetfelt. Deltagerne vil blive placeret på et undersøgelsesbord i midten af ​​røret i liggende stilling. Ved at ændre gradienter i magnetfeltet og sende radiobølger kan resonans af hjernens atomkerner induceres. Under scanningen vil efterforskeren få både strukturel og funktionel information om hjernen. De strukturelle MR-sekvenser vil give et højopløseligt anatomisk billede af hjernen. En funktionel MR-skanning (fMRI) giver mulighed for at spore ændringer i fx blodiltningen, som fungerer som et indeks for neural aktivering i forskellige dele af hjernen, mens deltagerne er i hvile. Denne protokol inkluderer morfologisk neuroimaging og hviletilstand fMRI. MR-scanningssessionen varer cirka en time.

7. For at udforske de genetiske risikoscores korreleret til behandlingsrespons:

   Alle deltagere er chipgenotypebestemt for at definere polygene risikoscore. DNA-materiale vil blive ekstraheret fra blodprøver. Infinium Global Screening Array vil blive brugt til at analysere arrayet med Illumina Genome Studio før bioinformatisk fjernelse af SNP'er indeholdende gener nævnt i "American College Medical Genetics and Genomics" List.

8. Sådan udforsker du effekten på mikrobiotaen:

   Mikrobiomet vil blive målt i fækal- og spytprøver fra deltagere. Ydermere blev fækal- og spytprøver indsamlet fra de samme individer, da de var børn med fedme, hvilket muliggjorde sammenligning af potentielle forskelle, der allerede var tydelige i barndommen, og som kan indikere senere behandlingsrespons på livsstilsændringer og GLP-1RA-behandling.

9. For at udforske virkningen på metabolomics i urin:

Urinprøver opsamles på de to testdage og vil blive opbevaret frosset til senere analyser for potentielle ændringer i den metabolomiske profil.