Szemaglutiddal kezelt fiatal felnőttek korai elhízással (RESETTLE)

Háttér:

Az elhízás előfordulása a serdülők körében az elmúlt évtizedekben jelentősen megnőtt, ami a 2-es típusú cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegségek és a krónikus vesebetegségek halmozott előfordulásának növekedését vonja maga után (1). Az elhízott serdülőknél lényegesen megnövekedett a kóros elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázata korai felnőttkorban (2,3), és egy közelmúltbeli nagyszabású metaanalízis kimutatta, hogy a mortalitás megközelítőleg log-lineárisan nőtt 25,0 kg/m² feletti BMI mellett. kontinensek; és ez a növekedés nagyobb volt a fiatalabbaknál, mint az idősebbeknél (4). Ezenkívül az elhízás növeli a megbélyegzés kockázatát a társadalmi kapcsolatok, a munkaerőpiacra való belépés, az önbecsülés csökkenése és egyéb pszichológiai problémák tekintetében (5). Ezért az elhízott serdülők különleges orvosi ellátást igényelnek.

2008 óta a Koppenhágai Egyetemi Kórház Holbæk Gyermekgyógyászati ​​Klinikája (TCOC) több mint 4000 túlsúlyos vagy elhízott gyermeket és serdülőt kezelt a TCOC protokoll segítségével, amely rendszeres tanácsadást foglal magában az étrenddel, testmozgással, életmóddal és általános egészségi állapottal kapcsolatban. A TCOC protokoll sikeresnek bizonyult a BMI standard deviation score (SDS) csökkentésével 1,5 éves kezelés után a gyermekek és serdülők 74%-ánál (6). Ezen túlmenően jelentős javulást jelentettek a lipidprofilban (7), a magas vérnyomás mértékében (8), a máj steatosisában (9) és a zsigeri zsír jelenlétében (9).

A TCOC protokollt követő gyermekek közül körülbelül minden negyediknél nem csökken a BMI SDS. Ezenkívül a BMI SDS-t csökkentő gyermekek többsége számára az elhízás továbbra is egészségügyi és személyes problémát jelent. Az elhízott gyermekek számára az életmódbeli beavatkozás a választott módszer, azonban sürgősen új, hatékony kezelési stratégiákra van szükség a nem reagálók számára.

A glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) a bél endokrin sejtjeiből választódik ki étkezés közben, és dózisfüggő módon csökkenti a vércukorszintet és a táplálékfelvételt (10-13). Korábban kimutatták, hogy 1) az elhízott embereknél már túlsúlyos állapotban is károsodott a GLP-1 szekréció, ami azt jelzi, hogy a GLP-1 alacsony koncentrációja az elhízás kialakulásának része lehet (14), 2) a fogyás jelentős növekedést idéz elő A GLP-1 válasz, és ez a növekedés a sikeresen fenntartott >10 kg-os fogyás része (15), 3) A GLP-1 receptor agonistával (GLP-1 RA) végzett kezelés elősegíti a hosszú távú fogyás fenntartását (13 kg). az anyagcsere egészségének jelentős javulásával összehasonlítva a hasonló diéta által kiváltott fogyás fenntartásával (15-17),4) az étvágyérzet és az étkezési viselkedés fontos tényező a fogyás fenntartásában (18,19). Az étvágyszabályozó melanocortin-4 receptor patogén mutációi jelentik a korai kezdetű monogén elhízás leggyakoribb okát, amelyről kimutatták, hogy az elhízás egy olyan típusa, amely ellenállóbb az életmódbeli beavatkozásokkal (20) és még a bariátriai műtétekkel szemben is (21). . Érdekes módon ez a populáció reagál a GLP-1 RA-kezelésre (3,0 mg liraglutid naponta) (22). Ez azt jelzi, hogy a GLP-1 RA-k felülmúlhatják az életmód-módosításokkal szemben ellenálló elhízást az étvágygátló hatás miatt. Az Európai Orvosi Ügynökség (EMA) 2022 januárjában jóváhagyott egy új GLP1-1 RA-t (szemaglutidot) az elhízott felnőttek testtömegének kezelésére. A placebóból 2,4 mg szemaglutiddal 13,9% volt a súlyvesztés, szemben a 3,0 mg liraglutiddal 4,5%-kal, 68 hét után a túlsúlyos vagy elhízott felnőtteknél (23). Így a szemaglutid potenciálisan nagyobb kezelési hatást fejt ki a gyermekkori elhízással küzdő fiatal felnőtteknél is. A 2,4 mg-os szemaglutid terápiás hatása az életmód-kezelésre rezisztens gyermekkori elhízásban szenvedő fiatal felnőtteknél jelenleg nem ismert, ezért ennek a vizsgálatnak az eredményei nagy klinikai és társadalmi-gazdasági jelentőségűek.

Tanulmányi hipotézis:

A GLP-1 RA-val történő kezelés elősegíti a fogyást a kezelésre rezisztens gyermekkori elhízással rendelkező és nem kezelt fiatal felnőtteknél.

Célok:

A) Elhízott fiatal felnőttek kezelésére, akik ellenálltak a strukturált életmódbeli beavatkozásnak (TCOC protokoll), GLP-1 RA-val, szemaglutid 2,4 mg/hét.

B) Elhízott fiatal felnőttek kezelésére, akik a strukturált életmódbeli beavatkozásra (TCOC protokoll) elégtelen súlycsökkenéssel reagáltak, és továbbra is elhízottak, heti 2,4 mg szemaglutiddal.

C) Az életmód által nem kezelhető és a kezelhető gyermekkori elhízás mögött meghúzódó mechanizmusok azonosítása.

Végpontok:

Elsődleges végpont:

1. A BMI változása (súly kg/magasság m^2-ben) a szemaglutid-kezelés előtt és után a TCOC protokollra nem reagálóknál a placebóhoz képest.

Másodlagos végpontok:

1. A TCOC protokollra nem reagálók testösszetételének és testtömegének változása a szemaglutid kezelés előtt és után a placebóhoz képest
2. A BMI (testtömeg kg/magasság m^2-ben), a testösszetétel és a testtömeg változása a szemaglutid-kezelés előtt és után a TCOC protokollra nem reagáló betegeknél a placebóhoz képest
3. Hasonlítsa össze a BMI-t (súly kg/magasság m^2-ben), a testösszetételt és a testsúlyt a kiválóan reagálók, a nem reagálók és az elégtelen válaszadók között.

Egyéb előre meghatározott végpontok:

A GLP-1 RA-kezelés hatásának meghatározása és a két intervenciós csoport kiindulási adatainak összehasonlítása a kiváló válaszadókkal a következő eredményekre:

1. A metabolikus szabályozás keringő biomarkerei az anyagcsere egészségének értékelésére (pl.

   glükóz és inzulin HOMA-IR és Matsuda index, HbA1c, lipidek, azaz koleszterin, HDL, LDL, trigliceridek, FFA és a glükóz-tolerancia státusz meghatározása) mérésére kerül sor. Ezenkívül a vizsgáló megméri a vérnyomást, a pulzust, valamint a csípő- és derékkörfogatot.

2. A hagyományos mágneses rezonancia képalkotást (MRI) és spektroszkópiát használják a májban, a zsigerekben és az izmokban lévő zsírlerakódásokra gyakorolt ​​hatások értékelésére. Helyspecifikus csontmérések, csontmarkerek (CTX és P1NP) gyűjtése és DEXA szkennelések kerülnek elvégzésre a csontok egészségének felmérésére.

3. Az étvágyszabályozásra és az immunmetabolizmus szisztémás markereire gyakorolt ​​hatások feltárása: A hormonális étvágyszabályozást étkezési tesztek és éhezés során mérik (pl.

   GLP-1, YY peptid, glukagon, leptin, ghrelin, májban expresszált antimikrobiális peptid 2 (LEAP2), adiponektin) standard módszereinkkel. A plazmamintákban a gyulladás különböző biomarkereit (pl. sCD163, hsCRP, IL-1, IL-1Rap IL-6, TNF-α, SAA1, SAA2, ORM1, ORM2) és oxidációját (pl. malonil-dialdehid, F2-izoprosztánok stb.) mérik. .), IPS és metabolomika plazma metabolomika és proteomikai technikával.

4. A humán szubkután (sc) zsírszövet immun-metabolikus profiljára, valamint a zsírszövet génexpressziós profiljára és a keringő gyulladásos sejtekre (PBMNC) gyakorolt ​​hatások feltárása.
5. Az ételpreferenciákra és az étvágyérzékelésre gyakorolt ​​hatás feltárása: Az ételpreferenciákat egy képmegjelenítési teszttel értékelik, ahol az élelmiszerek szabványosított képei jelennek meg. Ezenkívül a vizsgáló szemkövetést, valamint galvanikus bőrreakciót használ a résztvevők érzelmi reakcióinak rögzítésére. szabványosított élelmiszerek az iMotion szoftverrel. A szubjektív étvágyérzet egy rögzített szabványos étkezés során érzékelhető elektronikus vizuális analóg mérlegek (VAS) segítségével, amelyek rögzítik az éhséget, a jóllakottságot, a jóllakottságot, a várható ételfogyasztást, a zsíros, sós, édes vagy sós ételek iránti vágyat, valamint az ételek ízletességét.

6. Az agy aktiválására gyakorolt ​​hatás feltárása mágneses rezonancia (MR) képalkotással:

   Az agy MR képalkotását a résztvevők egy részében egy regisztrált klinikai intézmény képzett személyzete végzi el. Az MRI szkenner egy hosszú csőből áll, amelyet egy tekercs vesz körül, amely erős mágneses teret képez. A résztvevőket a cső közepén fekvő vizsgálóasztalra helyezik, fekvő helyzetben. A mágneses tér gradienseinek megváltoztatásával és rádióhullámok továbbításával az agy atommagjainak rezonanciája indukálható. A vizsgálat során a vizsgáló strukturális és funkcionális információkat is szerez az agyról. A szerkezeti MRI-szekvenciák nagy felbontású anatómiai képet adnak az agyról. A funkcionális MRI (fMRI) vizsgálat lehetőséget ad például a vér oxigenizációjában bekövetkezett változások nyomon követésére, amelyek az agy különböző részeiben az idegi aktiváció indexeként szolgálnak, miközben a résztvevők nyugalomban vannak. Ez a protokoll magában foglalja a morfológiai neuroimaging-et és a nyugalmi állapotú fMRI-t. Az MRI szkennelés körülbelül egy óráig tart.

7. A kezelési válaszhoz kapcsolódó genetikai kockázati pontszámok feltárása:

   A poligén kockázati pontszámok meghatározása érdekében minden résztvevő chip genotípust kapott. A DNS-anyagot vérmintákból vonják ki. Az Infinium Global Screening Array segítségével elemzik a tömböt az Illumina Genome Studio segítségével, mielőtt az "American College Medical Genetics and Genomics" listában említett géneket tartalmazó SNP-ket bioinformatikailag eltávolítanák.

8. A mikrobiotára gyakorolt ​​hatás feltárása:

   A mikrobiomot a résztvevők széklet- és nyálmintáiban mérik. Továbbá, széklet- és nyálmintákat gyűjtöttek ugyanazoktól az egyénektől, amikor elhízott gyerekek voltak, lehetővé téve a már gyermekkorban nyilvánvaló potenciális különbségek összehasonlítását, amelyek utalhatnak az életmódváltásra és a GLP-1RA-kezelésre adott későbbi kezelési reakcióra.

9. A vizelet metabolomikájára gyakorolt ​​hatás feltárása:

A vizeletmintákat a két vizsgálati napon gyűjtik, és fagyasztva tárolják a későbbi elemzésekhez a metabolomikus profil esetleges változásai miatt.