Jeunes adultes atteints d'obésité précoce traités par le sémaglutide (RESETTLE)

Arrière-plan:

La prévalence de l'obésité chez les adolescents a considérablement augmenté au cours des dernières décennies, entraînant ainsi une augmentation de l'incidence cumulée du diabète de type 2, des maladies cardiovasculaires et des maladies rénales chroniques (1). Les adolescents obèses courent un risque considérablement élevé de développer une obésité morbide et un diabète de type 2 au début de l'âge adulte (2,3) et une récente méta-analyse à grande échelle a révélé que la mortalité augmentait de manière approximativement log-linéaire avec un IMC supérieur à 25,0 kg/m² chez tous les adolescents. continents; et que cette augmentation était plus importante chez les jeunes que chez les personnes âgées (4). De plus, l'obésité augmente le risque de stigmatisation en ce qui concerne les relations sociales, l'entrée sur le marché du travail, la baisse de l'estime de soi et d'autres problèmes psychologiques (5). Ainsi, les adolescents obèses nécessitent une attention médicale particulière.

Depuis 2008, la Clinique d'obésité pour enfants (TCOC), Département de pédiatrie, Hôpital universitaire de Copenhague Holbæk a traité plus de 4000 enfants et adolescents souffrant de surpoids ou d'obésité en utilisant le protocole TCOC qui comprend des conseils réguliers sur l'alimentation, l'exercice, le mode de vie et la santé générale. Le protocole TCOC a fait ses preuves avec une réduction du score d'écart type (SDS) de l'IMC après 1,5 ans de traitement obtenu chez 74 % des enfants et adolescents (6). De plus, des améliorations significatives du profil lipidique (7), du degré d'hypertension (8), de la stéatose hépatique (9) et de la présence de graisse viscérale (9) ont été rapportées.

Cependant, environ un enfant sur quatre suivant le protocole TCOC n'obtient pas de réduction de l'IMC SDS. De plus, pour la majorité des enfants qui réduisent l'IMC SDS, l'obésité demeure et représente un problème médical et personnel. L'intervention sur le mode de vie est la méthode de choix pour les enfants obèses, cependant, de nouvelles stratégies de traitement efficaces pour les non-répondeurs sont nécessaires de toute urgence.

Le peptide-1 de type glucagon (GLP-1) est sécrété par les cellules endocrines de l'intestin lors de la prise de repas et réduit la glycémie et l'apport alimentaire de manière dose-dépendante (10-13). Il a déjà été démontré que 1) les personnes obèses ont une sécrétion altérée de GLP-1 déjà en surpoids, ce qui indique que de faibles concentrations de GLP-1 peuvent faire partie du développement de l'obésité (14), 2) la perte de poids induit une augmentation marquée de la réponse GLP-1 et cette augmentation fait partie d'une perte de poids maintenue avec succès de> 10 kg (15), 3) le traitement avec un agoniste des récepteurs GLP-1 (GLP-1 RA) facilite le maintien à long terme de la perte de poids (13 kg) accompagné par une amélioration substantielle de la santé métabolique, par rapport à un maintien de la perte de poids induit par un régime similaire (15-17),4) la sensation d'appétit et le comportement alimentaire sont des facteurs importants dans le maintien de la perte de poids (18,19). Les mutations pathogènes du récepteur de la mélanocortine-4, régulateur de l'appétit, représentent la cause la plus fréquente d'obésité monogénique précoce qui s'est avérée être un type d'obésité plus résistant aux interventions sur le mode de vie (20) et même à la chirurgie bariatrique (21) . Fait intéressant, cette population est sensible au traitement par GLP-1 RA (liraglutide 3,0 mg par jour) (22). Cela indique que les GLP-1 RA peuvent annuler l'obésité résistante à la modification du mode de vie en raison de l'effet inhibiteur de l'appétit. Un nouveau GLP1-1 RA (semaglutide) a été approuvé par l'Agence médicale européenne (EMA) pour la gestion du poids chez les adultes obèses en janvier 2022. La perte de poids soustraite au placebo avec le sémaglutide 2,4 mg était de 13,9 % contre 4,5 % avec le liraglutide 3,0 mg après 68 semaines chez les adultes en surpoids ou obèses (23). Ainsi, le sémaglutide a un effet thérapeutique potentiellement plus important également chez les jeunes adultes souffrant d'obésité infantile. L'effet thérapeutique du sémaglutide 2,4 mg chez les jeunes adultes atteints d'obésité infantile résistante au mode de vie est actuellement inconnu, c'est pourquoi les résultats de cette étude sont d'une grande pertinence clinique et socio-économique.

Hypothèse d'étude :

Le traitement avec un GLP-1 RA facilitera la perte de poids chez les jeunes adultes avec et sans obésité infantile résistante au traitement.

Objectifs:

A) Pour traiter les jeunes adultes obèses, résistants à une intervention structurée sur le mode de vie (protocole TCOC), avec le GLP-1 RA, sémaglutide 2,4 mg/semaine.

B) Traiter les jeunes adultes obèses, qui ont répondu par une perte de poids insuffisante à l'intervention structurée sur le mode de vie (protocole TCOC) et qui restent obèses, avec du sémaglutide 2,4 mg/semaine.

C) Identifier les mécanismes sous-jacents de l'obésité incurable liée au mode de vie par rapport à l'obésité infantile traitable.

Points de terminaison :

Critère principal :

1. Variation de l'IMC (poids en kg/taille en m^2) d'avant à après traitement au sémaglutide chez les non-répondeurs au protocole TCOC par rapport au placebo.

Critères secondaires :

1. Modification de la composition corporelle et du poids corporel entre avant et après le traitement par le sémaglutide chez les non-répondeurs au protocole TCOC par rapport au placebo
2. Modification de l'IMC (poids en kg/taille en m^2), de la composition corporelle et du poids corporel entre avant et après le traitement par sémaglutide chez les patients insuffisants répondeurs au protocole TCOC par rapport au placebo
3. Comparez l'IMC (poids en kg/taille en m^2), la composition corporelle et le poids corporel entre les excellents répondeurs, les non-répondeurs et les insuffisants répondeurs.

Autres critères d'évaluation prédéfinis :

Déterminer l'effet du traitement GLP-1 RA et comparer les données de base entre les deux groupes d'intervention aux excellents répondeurs pour les résultats suivants :

1. Biomarqueurs circulants de la régulation métabolique pour évaluer la santé métabolique (par ex.

   glucose et insuline pour HOMA-IR et indice de Matsuda, HbA1c, lipides, c'est-à-dire cholestérol, HDL, LDL, triglycérides, FFA et détermination de l'état de tolérance au glucose) seront mesurés. De plus, l'investigateur mesurera la pression artérielle, le pouls et le tour de hanche et de taille.

2. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) et la spectroscopie conventionnelles sont utilisées pour évaluer les effets sur les dépôts de graisse dans le foie, les viscères et les muscles. Des mesures osseuses spécifiques au site, la collecte de marqueurs osseux (CTX et P1NP) et des analyses DEXA seront effectuées pour évaluer la santé osseuse.

3. Explorer les effets sur la régulation de l'appétit et les marqueurs systémiques de l'immuno-métabolisme : la régulation hormonale de l'appétit sera mesurée lors de tests de repas et de jeûne (par ex.

   GLP-1, peptide YY, glucagon, leptine, ghréline, peptide antimicrobien 2 exprimé dans le foie (LEAP2), adiponectine) en utilisant nos méthodologies standard. Dans les échantillons de plasma, divers biomarqueurs d'inflammation seront mesurés (par exemple sCD163, hsCRP, IL-1, IL-1Rap IL-6, TNF-α, SAA1, SAA2, ORM1, ORM2) et d'oxydation (par exemple malonyldialdéhyde, F2-Isoprostanes, etc. .), IPS et métabolomique utilisant la technique de métabolomique et de protéomique du plasma.

4. Explorer les effets sur le profil immuno-métabolique dans le tissu adipeux sous-cutané humain (sc) et le profil d'expression génique du tissu adipeux et dans les cellules inflammatoires circulantes (PBMNC).
5. Pour explorer l'effet sur les préférences alimentaires et la sensation d'appétit : les préférences alimentaires sont évaluées par un test d'affichage d'images où des images standardisées d'aliments sont affichées les aliments standardisés à l'aide du logiciel iMotion. Les sensations subjectives d'appétit seront obtenues au cours d'un repas standardisé fixe à l'aide d'échelles visuelles analogiques électroniques (EVA) pour enregistrer la faim, la satiété, la satiété, la consommation alimentaire prospective, le désir de manger quelque chose de gras, salé, sucré ou salé et la palatabilité des repas.

6. Pour explorer l'effet sur l'activation cérébrale à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) :

   L'imagerie par résonance magnétique du cerveau sera réalisée chez un sous-ensemble de participants par du personnel qualifié dans un établissement clinique agréé. Un scanner IRM est composé d'un long tube entouré d'une bobine qui forme un puissant champ magnétique. Les participants seront placés sur une table d'examen au centre du tube en position couchée. En modifiant les gradients du champ magnétique et en transmettant des ondes radio, la résonance des noyaux atomiques du cerveau peut être induite. Au cours de l'analyse, l'investigateur obtiendra des informations structurelles et fonctionnelles sur le cerveau. Les séquences d'IRM structurelle fourniront une image anatomique à haute résolution du cerveau. Une IRM fonctionnelle (fMRI) offre la possibilité de suivre les changements dans, par exemple, l'oxygénation du sang, qui sert d'indice pour l'activation neurale dans différentes parties du cerveau pendant que les participants sont au repos. Ce protocole comprend la neuroimagerie morphologique et l'IRMf à l'état de repos. La séance d'examen IRM durera environ une heure.

7. Pour explorer les scores de risque génétique corrélés à la réponse au traitement :

   Tous les participants sont génotypés par puce pour définir des scores de risque polygénique. Le matériel ADN sera extrait des échantillons de sang. Le Global Screening Array d'Infinium sera utilisé pour analyser le tableau avec Illumina Genome Studio avant l'élimination bioinformatique des SNP contenant des gènes mentionnés dans la liste "American College Medical Genetics and Genomics".

8. Pour explorer l'effet sur le microbiote :

   Le microbiome sera mesuré dans des échantillons de matières fécales et de salive des participants. De plus, des échantillons de matières fécales et de salive ont été prélevés sur les mêmes individus lorsqu'ils étaient enfants obèses, ce qui permet de comparer les différences potentielles déjà évidentes dans l'enfance qui peuvent indiquer une réponse ultérieure au traitement au changement de mode de vie et au traitement au GLP-1RA.

9. Pour explorer l'effet sur la métabolomique dans l'urine :

Des échantillons d'urine sont prélevés lors des deux jours de test et seront stockés congelés pour des analyses ultérieures afin de détecter d'éventuels changements dans le profil métabolomique.