테노포비르 함유 대 NRTI 없는 ART에서 HIV에 걸린 사람들 사이의 면역 활성화 및 잠복 HIV 저장고 크기 비교
테노포비르 함유 대 NRTI 보존 ART에서 HIV(PWH)에 걸린 사람들 사이의 면역 활성화 및 잠복 HIV 저장고 크기 비교
이 프로젝트의 목표는 테노포비르 함유 항레트로바이러스 요법(ART)을 사용하는 HIV(PWH) 환자와 NRTI(뉴클레오사이드 역전사효소 억제제) 보존 ART를 사용하는 PWH 간의 면역 활성화 및 HIV 저장소 크기의 차이를 확인하는 것입니다. 테노포비르(TFV)는 포스폰화 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제(NRTI)로 경구 노출 전 예방(PrEP)에 사용되고 있습니다.
연구자들은 다음과 같은 가설을 테스트할 것입니다. 테노포비르와 일반적으로 NRTI는 이러한 약물을 복용하는 PWH에서도 유형 I/III 인터페론을 자극합니다. 만성 인터페론 자극이 프로바이러스가 통합된 세포의 생존과 증식을 촉진할 수 있기 때문에 연구자들은 또한 이러한 약물이 ART의 PWH에서 HIV 잠복 저장소의 붕괴를 길항한다는 가설을 세웁니다. 결과적으로 연구자들은 NRTI 함유 ART에서 NRTI 보존 ART로 전환한 PWH가 더 낮은 유형 I/III 인터페론 경로 활성화 및 더 낮은 잠복 HIV 저장소 크기를 보인다는 가설을 세웠습니다.
연구자들은 또한 치료와는 별개로 유형 I/III 인터페론 활성화 정도가 잠복 HIV 저장소 크기와 상관관계가 있다는 가설을 세웁니다.
따라서 제안된 연구는 이 두 가지 질문에 답하고자 한다. 위장 상피가 ART의 영향을 받아 만성 면역 활성화 및 HIV-1 저장소 확장에 기여할 수 있습니까? 그렇다면 조사관은 HIV-1 프로바이러스 부하를 줄이기 위해 어떤 치료적 접근을 시행할 수 있습니까? 데이터는 PWH에서 만성 면역 활성화를 치료하기 위해 치료적으로 표적화될 수 있는 경로를 밝힐 것입니다. 이 연구 결과는 즉시 PWH의 치료 표준을 최적화하는 것으로 해석될 것입니다.
연구 개요
상태
상세 설명
이 연구는 공개, 횡단면, 2코호트 연구(코호트당 참가자 20명 모집)가 될 것입니다.
코호트 1: 참가자의 1차 진료 제공자가 매일 사용하도록 처방된 테노포비르 함유 ART(테노포비르 디소프록실 푸마레이트[TDF] 또는 테노포비르 알라페나미드[TAF] 플러스 기타 ART 약물).
코호트 2: 참가자의 1차 진료 제공자가 매일 사용하도록 처방된 NRTI-sparing ART(구체적으로: 릴피비린 플러스 돌루테그라비르 또는 릴피비린 플러스 카보테그라비르).
연구자들은 ISG15(ISG15 ubiquitin-like modifier), MX1(MX dynamin like GTPase 1) 및 IFI6의 mRNA 사본 수를 정량화하기 위해 Crystal 디지털 PCR(Crystal-dPCR)을 사용하여 유형 I/III IFN(인터페론) 경로 활성화를 테스트할 계획입니다. 인터페론 알파 유도 단백질 6). RNA는 RNeasy Fibrous Tissue Mini Kit(Qiagen)를 사용하여 RNALater에 저장된 직장 및 십이지장 생검에서 그리고 RNeasy Plus Mini Kit(Qiagen)를 사용하여 PBMC에서 분리됩니다. Crystal-dPCR은 6색 Naica Crystal 디지털 PCR 기기(Stilla Technologies)에서 수행됩니다.
잠재적인 HIV 저장소는 시애틀의 Hladik 및 Jerome 그룹이 공동으로 개발한 새로운 손상되지 않은/결함이 있는 프로바이러스 HIV DNA Crystal-dPCR 분석을 사용하여 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 파생된 DNA에서 측정됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 장소
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Washington
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Seattle, Washington, 미국, 98104
- University of Washington Positive Research and the Gastroenterology Clinic at Harborview Medical Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 두 가지 다른 날짜의 두 가지 다른 양성 항체 검사 및/또는 검출 가능한 혈장 HIV RNA로 확인된 HIV 감염
- 18세 이상 65세 이하
- 1년 이상 안정적으로 ART 약물 사용
- 지난 180일 이내에 ART 요법을 전환하지 않음
- 지난 180일 동안 CD4 > 350/mm3
- HIV RNA 1000 HIV RNA 사본/mL
- Karnofsky 점수 ≥80
- 연구 참여에 대한 정보에 입각한 동의를 제공할 의지와 능력
- 필요한 모든 학습 절차를 수행하려는 의지
제외 기준:
- 연구 시작 전 24주 이내에 골수이형성 증후군 또는 골수 증식성 질환을 포함한 활동성 악성 종양
- 이전 장기 또는 골수 이식
- 자가면역질환 진단
- 면역억제제로 지속적인 치료가 필요한 의학적 필요성
- AIDS 진단(AIDS를 정의하는 기회 감염이나 암 또는 혈액 CD4+ T 세포 수 < 200/μL의 병력으로 정의됨)
- 활성 기회 감염
- ART의 지속적인 사용을 방해하는 구토 또는 설사
- 임신 또는 모유 수유
- AUDIT 점수 >8에 의해 결정되는 과도한 에탄올 섭취
- 물질 남용
- 의료 비준수 이력
다음 실험실 값(등록 전 < 30일):
- 헤모글로빈 < 8.5mg/dL
- 혈소판 수 < 100,000/μL
- 정상 기준 이상의 응고(PT/PTT) 검사
- 크레아티닌 청소율 < 60mL/분
허용되지 않는 약물 사용:
- 전신 코르티코스테로이드
- 기타 면역억제제(예: 사이클로스포린, 시롤리무스, 타크로리무스, 피메크로리무스, 토파시티닙)
- BMI > 40
- 폐 기능 장애.
- 마약 사용.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 케이스 컨트롤
- 시간 관점: 단면
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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테노포비르 함유 ART
코호트 1: 참가자의 1차 진료 제공자가 매일 사용하도록 처방된 테노포비르 함유 ART(테노포비르 디소프록실 푸마레이트[TDF] 또는 테노포비르 알라페나미드[TAF] 플러스 기타 ART 약물).
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말초 혈액 채혈(스크리닝 및 절차 방문 시 각각 약 20ml 및 40ml).
다른 이름들:
연구 참가자는 바이탈이 기록되는 신체 검사를 받게 됩니다(예: 체온, 혈압, 심박수). 공인 간호사(RN)는 또한 심장과 폐의 청진을 수행합니다. 연구 참가자는 또한 자신의 병력, 현재 약물 사용, 성적 기록 및 약물 남용과 관련된 질문으로 설문 조사를 작성해야 합니다.
가임 여성은 두 번째(시술) 방문 중에 소변 임신 테스트를 실행하도록 요청받을 것입니다.
임산부는 연구에 참여할 수 없습니다.
항문경 검사는 항문경(항문 검경이라고도 함)이라고 하는 작고 단단한 관 모양의 기구를 사용하는 검사입니다.
이것은 점막 조직의 작은 샘플을 수집하기 위해 직장으로 몇 인치 삽입됩니다.
우리는 5개의 직장 생검 샘플과 1개의 사이토브러시를 수집할 것입니다.
EGD는 식도, 위, 십이지장의 첫 번째와 두 번째 부분을 살펴보는 것입니다.
이 절차에는 작은 조직 샘플을 제거하기 위해 내시경을 사용하는 것이 포함됩니다.
이 절차는 팔의 정맥을 통해 투여되는 의식 진정제를 사용합니다.
절차는 회복 시간을 포함하여 약 1시간 30분에서 2시간이 소요됩니다.
5개의 십이지장 생검과 1개의 사이토브러시를 수집할 것입니다.
다른 이름들:
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NRTI 절약 ART
코호트 2: 참가자의 1차 진료 제공자가 매일 사용하도록 처방된 NRTI-sparing ART(구체적으로: 릴피비린 플러스 돌루테그라비르 또는 릴피비린 플러스 카보테그라비르).
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말초 혈액 채혈(스크리닝 및 절차 방문 시 각각 약 20ml 및 40ml).
다른 이름들:
연구 참가자는 바이탈이 기록되는 신체 검사를 받게 됩니다(예: 체온, 혈압, 심박수). 공인 간호사(RN)는 또한 심장과 폐의 청진을 수행합니다. 연구 참가자는 또한 자신의 병력, 현재 약물 사용, 성적 기록 및 약물 남용과 관련된 질문으로 설문 조사를 작성해야 합니다.
가임 여성은 두 번째(시술) 방문 중에 소변 임신 테스트를 실행하도록 요청받을 것입니다.
임산부는 연구에 참여할 수 없습니다.
항문경 검사는 항문경(항문 검경이라고도 함)이라고 하는 작고 단단한 관 모양의 기구를 사용하는 검사입니다.
이것은 점막 조직의 작은 샘플을 수집하기 위해 직장으로 몇 인치 삽입됩니다.
우리는 5개의 직장 생검 샘플과 1개의 사이토브러시를 수집할 것입니다.
EGD는 식도, 위, 십이지장의 첫 번째와 두 번째 부분을 살펴보는 것입니다.
이 절차에는 작은 조직 샘플을 제거하기 위해 내시경을 사용하는 것이 포함됩니다.
이 절차는 팔의 정맥을 통해 투여되는 의식 진정제를 사용합니다.
절차는 회복 시간을 포함하여 약 1시간 30분에서 2시간이 소요됩니다.
5개의 십이지장 생검과 1개의 사이토브러시를 수집할 것입니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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유형 I/III 인터페론 경로 활성화
기간: 인터페론 경로 활성화를 평가하기 위한 생검 샘플은 수술 중에 수집됩니다. 이 결과에 대한 평가(mRNA 사본 수 결정)는 샘플 수집 완료 후 약 1년 이내에 수행됩니다.
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다음 인터페론 자극 유전자(ISG)의 mRNA 사본 수 정량화: ISG15(ISG15 ubiquitin-like modifier), MX1(MX dynamin-like GTPase 1) 및 IFI6(interferon alpha inducible protein 6).
복제 수는 UBC(Ubiquitin C) mRNA 복제 수준을 정규화 장치로 사용하여 Crystal digital PCR(dPCR)에 의해 결정됩니다.
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인터페론 경로 활성화를 평가하기 위한 생검 샘플은 수술 중에 수집됩니다. 이 결과에 대한 평가(mRNA 사본 수 결정)는 샘플 수집 완료 후 약 1년 이내에 수행됩니다.
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세포 관련 HIV DNA(Ca-DNA)에서 잠복된 온전한 프로바이러스 HIV 저장소의 크기
기간: 잠재적인 HIV 저장소를 평가하기 위한 혈액 샘플은 수술 중에 수집됩니다. 이 결과에 대한 평가(HIV 사본 수 결정)는 샘플 수집 완료 후 약 1년 이내에 수행됩니다.
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Hladik의 연구실과 Jerome의 연구실이 공동으로 개발한 최근 발표된 분석법을 사용하여 HIV 프로바이러스 손상되지 않은 저장소의 크기(사본 수) 결정(참조: Levy et al., 2021, Cell Reports Medicine 2, 100243).
이 결과는 10^6 T 세포당 손상되지 않은 HIV 사본 수(세포 관련 HIV DNA에서 발견됨)로 표현됩니다.
우리는 온전한 HIV-1 프로바이러스와 T 림프구를 동시에 정량화하는 다중 디지털 PCR(dPCR) 분석을 사용할 것입니다.
우리는 각각 2개의 고유한 표적과 1개의 공통 표적이 있는 2개의 triplex droplet 디지털 PCR 분석을 설계하고 결과를 PCR 기반 T 세포 수로 정규화합니다.
두 HIV 분석은 특이적이고 민감하며 재현 가능합니다.
그들은 함께 5개의 프라이머-프로브 영역을 모두 포함하는 프로바이러스의 수를 추정합니다.
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잠재적인 HIV 저장소를 평가하기 위한 혈액 샘플은 수술 중에 수집됩니다. 이 결과에 대한 평가(HIV 사본 수 결정)는 샘플 수집 완료 후 약 1년 이내에 수행됩니다.
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세포 관련 HIV DNA(Ca-DNA)에서 잠복 결함이 있는 프로바이러스 HIV 저장소의 크기
기간: 잠재적인 HIV 저장소를 평가하기 위한 혈액 샘플은 수술 중에 수집됩니다. 이 결과에 대한 평가(HIV 사본 수 결정)는 샘플 수집 완료 후 약 1년 이내에 수행됩니다.
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Hladik의 연구실과 Jerome의 연구실이 공동으로 개발한 최근 발표된 분석법을 사용한 HIV 프로바이러스 결함 저장소의 크기(카피 수) 결정(참조: Levy et al., 2021, Cell Reports Medicine 2, 100243).
이 결과는 10^6 T 세포당 결함이 있는 HIV 복제 수(세포 관련 HIV DNA에서 발견됨)로 표현됩니다.
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잠재적인 HIV 저장소를 평가하기 위한 혈액 샘플은 수술 중에 수집됩니다. 이 결과에 대한 평가(HIV 사본 수 결정)는 샘플 수집 완료 후 약 1년 이내에 수행됩니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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위장관 미생물총의 구성
기간: 장내 미생물을 평가하기 위한 Cytobrush 샘플은 수술 중에 수집됩니다. 이 결과에 대한 평가(16s 레퍼토리 결정)는 샘플 수집 완료 후 약 1년 이내에 수행됩니다.
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직장 및 십이지장 사이토브러시 샘플에서 16s RNA 시퀀싱을 수행하여 장내 미생물군을 식별, 분류 및 정량화합니다.
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장내 미생물을 평가하기 위한 Cytobrush 샘플은 수술 중에 수집됩니다. 이 결과에 대한 평가(16s 레퍼토리 결정)는 샘플 수집 완료 후 약 1년 이내에 수행됩니다.
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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직장 및 십이지장에서 분비되는 단백질의 결정
기간: 분비 단백질을 평가하기 위한 Cytobrush 샘플은 수술 중에 수집됩니다. 이 결과(프로테옴 결정)에 대한 평가는 샘플 수집 완료 후 약 1년 이내에 수행됩니다.
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우리는 십이지장과 직장 모두에서 분비되는 단백질을 특성화하기 위해 편향되지 않은 단백질체학 접근법을 수행할 것입니다.
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분비 단백질을 평가하기 위한 Cytobrush 샘플은 수술 중에 수집됩니다. 이 결과(프로테옴 결정)에 대한 평가는 샘플 수집 완료 후 약 1년 이내에 수행됩니다.
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글로벌 transcriptome의 결정
기간: 혈액 및 생검 샘플은 수술 중에 수집됩니다. 이 결과의 평가(전사체의 특성화는 샘플 수집 완료 후 약 1년 이내에 완료됩니다.
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우리는 생검과 혈액 mRNA의 시퀀싱을 사용하여 글로벌 transcriptomics 분석을 할 것입니다
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혈액 및 생검 샘플은 수술 중에 수집됩니다. 이 결과의 평가(전사체의 특성화는 샘플 수집 완료 후 약 1년 이내에 완료됩니다.
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: German G Gornalusse, PhD, MSc, University of Washington
- 수석 연구원: Florian Hladik, MD, PhD, University of Washington
- 수석 연구원: Romel D Mackelprang, PhD, MSc, University of Washington
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
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기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
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최초 제출
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처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- STUDY00011699
- KL2TR002317 (미국 NIH 보조금/계약)
- R01AI134293 (미국 NIH 보조금/계약)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
IPD 공유 기간
IPD 공유 액세스 기준
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
- ICF
- ANALYTIC_CODE
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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