Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Сравнение активации иммунитета и размера латентного резервуара ВИЧ у людей, живущих с ВИЧ, получающих АРТ с тенофовиром и без НИОТ

27 апреля 2026 г. обновлено: German Gornalusse, University of Washington

Сравнение активации иммунитета и размера латентного резервуара ВИЧ у людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), получающих АРТ, содержащую тенофовир, по сравнению с АРТ, сберегающей НИОТ

Цель проекта — определить разницу в активации иммунитета и размере резервуара ВИЧ между людьми, живущими с ВИЧ (ЛЖВ), получающими антиретровирусную терапию (АРТ), содержащую тенофовир, и ЛЖВ, получающими АРВТ без нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Тенофовир (TFV), фосфонированный нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ), используется для пероральной доконтактной профилактики (ДКП).

Исследователи проверят эту гипотезу: тенофовир и, возможно, НИОТ в целом стимулируют выработку интерферона типа I/III также у ЛВС, принимающих эти препараты. Поскольку хроническая стимуляция интерфероном может способствовать выживанию и пролиферации клеток с интегрированным провирусом, исследователи также предполагают, что эти препараты препятствуют распаду латентного резервуара ВИЧ при ЛБВ на фоне АРТ. Следовательно, исследователи предполагают, что пациенты с ВИЧ, которые перешли с АРТ, содержащей НИОТ, на АРТ, не содержащую НИОТ, проявляют более низкую активацию пути интерферона типа I/III и меньший размер латентного резервуара ВИЧ.

Исследователи также предполагают, что независимо от лечения степень активации интерферона типа I/III коррелирует с размером латентного резервуара ВИЧ.

Таким образом, предлагаемое исследование направлено на то, чтобы ответить на эти два вопроса. Может ли АРТ воздействовать на желудочно-кишечный эпителий и способствовать хронической иммунной активации и расширению резервуара ВИЧ-1? Если да, то какие терапевтические подходы могут применить исследователи для снижения провирусной нагрузки ВИЧ-1? Эти данные откроют пути, на которые можно воздействовать терапевтически для лечения хронической иммунной активации при PWH. Результаты этого исследования будут немедленно переведены на оптимизацию стандарта медицинской помощи при PWH.

Обзор исследования

Статус

Запись по приглашению

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Исследование будет открытым, поперечным, двухгрупповым (будет набрано по 20 участников в каждой когорте).

Группа 1: АРТ, содержащие тенофовир (тенофовира дизопроксилфумарат [TDF] ИЛИ тенофовира алафенамид [TAF] ПЛЮС любые другие препараты для АРТ), назначенные для ежедневного использования лечащими врачами участников.

Когорта 2: АРТ без НИОТ (в частности: рилпивирин ПЛЮС долутегравир ИЛИ рилпивирин ПЛЮС каботегравир), назначенные для ежедневного использования лечащими врачами участников.

Исследователи планируют протестировать активацию пути IFN (интерферона) типа I / III с использованием Crystal digital PCR (Crystal-dPCR) для количественного определения количества копий мРНК ISG15 (убиквитин-подобный модификатор ISG15), MX1 (MX динамин, подобный GTPase 1) и IFI6 ( белок, индуцируемый интерфероном альфа 6). РНК будет выделена из биопсий прямой кишки и двенадцатиперстной кишки, хранящихся в RNALater, с использованием мини-набора RNeasy Fibrous Tissue Mini Kit (Qiagen) и из PBMC с использованием мини-набора RNeasy Plus Mini Kit (Qiagen). Crystal-dPCR будет проводиться на 6-цветном цифровом ПЦР-приборе Naica Crystal (Stilla Technologies).

Резервуар латентного ВИЧ будет измеряться в ДНК, полученной из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC), с использованием нового метода кристаллической dPCR ДНК интактного/дефектного провируса ВИЧ, разработанного совместно группами Hladik и Jerome в Сиэтле.

Тип исследования

Наблюдательный

Регистрация (Оцененный)

40

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Washington
      • Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98104
        • University of Washington Positive Research and the Gastroenterology Clinic at Harborview Medical Center

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 14 лет до 61 год (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Метод выборки

Невероятностная выборка

Исследуемая популяция

Люди, живущие с ВИЧ (ЛЖВ), стабильно получающие антиретровирусную терапию (АРТ). Им будет от 18 до 65 лет. Исключение составляют дети младше 18 лет. Женщины детородного возраста не должны быть беременны для участия.

Описание

Критерии включения:

  1. Подтвержденная ВИЧ-инфекция двумя разными положительными тестами на антитела и/или обнаруживаемой РНК ВИЧ в плазме в две разные даты
  2. ≥18 и ≤65 лет
  3. Стабильный прием АРВ-препаратов в течение ≥ 1 года
  4. Отсутствие смены схемы АРТ в течение последних 180 дней
  5. CD4 > 350/мкл в течение последних 180 дней
  6. РНК ВИЧ 1000 копий РНК ВИЧ/мл
  7. Оценка Карновского ≥80
  8. Готовность и возможность дать информированное согласие на участие в исследовании
  9. Готовность пройти все необходимые процедуры обучения

Критерий исключения:

  1. Активное злокачественное новообразование, включая миелодиспластический синдром или миелопролиферативное заболевание в течение 24 недель до включения в исследование
  2. Предшествующая трансплантация органов или костного мозга
  3. Диагностированное аутоиммунное заболевание
  4. Медицинская потребность в постоянном лечении иммунодепрессантами
  5. Диагноз СПИД (определяемый как любая определяющая СПИД оппортунистическая инфекция или рак, или количество CD4+ Т-клеток в крови < 200/мкл в анамнезе)
  6. Активная оппортунистическая инфекция
  7. Рвота или диарея, препятствующие постоянному использованию АРТ
  8. Беременные или кормящие грудью
  9. Чрезмерное потребление этанола, определяемое по шкале AUDIT >8.
  10. Злоупотребление алкоголем или наркотиками
  11. История медицинского несоблюдения

  12. Следующие лабораторные показатели (< 30 дней до зачисления):

    • Гемоглобин < 8,5 мг/дл
    • Количество тромбоцитов < 100 000/мкл
    • Тесты на коагуляцию (PT/PTT) выше нормы
    • Клиренс креатинина < 60 мл/мин

  13. Использование запрещенных препаратов:

    • Системные кортикостероиды
    • Другие иммунодепрессанты (например, циклоспорин, сиролимус, такролимус, пимекролимус, тофацитиниб)
  14. ИМТ > 40
  15. Легочная дисфункция.
  16. Использование наркотиков.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Наблюдательные модели: Кейс-контроль
  • Временные перспективы: Поперечный разрез

Когорты и вмешательства

Группа / когорта
Вмешательство/лечение
Тенофовирсодержащие АРТ
Группа 1: АРТ, содержащие тенофовир (тенофовира дизопроксилфумарат [TDF] ИЛИ тенофовира алафенамид [TAF] ПЛЮС любые другие препараты для АРТ), назначенные для ежедневного использования лечащими врачами участников.
Процедура: Венепункция
Забор периферической крови (около 20 мл и 40 мл во время скрининговых и процедурных посещений соответственно).
Другие имена:
  • Забор периферической крови путем флеботомии
Процедура: Целевой медицинский осмотр

Участники исследования будут проходить физический осмотр, во время которого будут регистрироваться жизненно важные органы (например, температура, артериальное давление, частота сердечных сокращений). Дипломированная медсестра (RN) также проведет аускультацию сердца и легких.

Участникам исследования также будет предложено заполнить анкету с вопросами, связанными с его/ее историей болезни, текущим использованием лекарств, сексуальным анамнезом и злоупотреблением психоактивными веществами.

Процедура: Тест мочи на беременность
Женщинам детородного возраста будет предложено провести анализ мочи на беременность во время второго (процедурного) визита. Беременные женщины не будут допущены к участию в исследовании.
Процедура: Аноскопия
Аноскопия — это обследование с использованием небольшого жесткого трубчатого инструмента, называемого аноскопом (также называемым анальным зеркалом). Его вводят на несколько дюймов в прямую кишку, чтобы собрать несколько небольших образцов ткани слизистой оболочки. Мы возьмем 5 образцов биопсии прямой кишки и одну цитощетку.
Процедура: Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС)
ФГДС включает осмотр пищевода, желудка и первой и второй части двенадцатиперстной кишки. Эта процедура включает в себя использование эндоскопа для удаления небольших образцов ткани. В этой процедуре используются седативные препараты, вводимые в вену на руке. Процедура занимает около 1,5-2 часов, включая время на восстановление. Мы соберем 5 биоптатов двенадцатиперстной кишки и одну цитощетку.
Другие имена:
  • Верхняя эндоскопия
НИОТ-сберегающая АРТ
Когорта 2: АРТ без НИОТ (в частности: рилпивирин ПЛЮС долутегравир ИЛИ рилпивирин ПЛЮС каботегравир), назначенные для ежедневного использования лечащими врачами участников.
Процедура: Венепункция
Забор периферической крови (около 20 мл и 40 мл во время скрининговых и процедурных посещений соответственно).
Другие имена:
  • Забор периферической крови путем флеботомии
Процедура: Целевой медицинский осмотр

Участники исследования будут проходить физический осмотр, во время которого будут регистрироваться жизненно важные органы (например, температура, артериальное давление, частота сердечных сокращений). Дипломированная медсестра (RN) также проведет аускультацию сердца и легких.

Участникам исследования также будет предложено заполнить анкету с вопросами, связанными с его/ее историей болезни, текущим использованием лекарств, сексуальным анамнезом и злоупотреблением психоактивными веществами.

Процедура: Тест мочи на беременность
Женщинам детородного возраста будет предложено провести анализ мочи на беременность во время второго (процедурного) визита. Беременные женщины не будут допущены к участию в исследовании.
Процедура: Аноскопия
Аноскопия — это обследование с использованием небольшого жесткого трубчатого инструмента, называемого аноскопом (также называемым анальным зеркалом). Его вводят на несколько дюймов в прямую кишку, чтобы собрать несколько небольших образцов ткани слизистой оболочки. Мы возьмем 5 образцов биопсии прямой кишки и одну цитощетку.
Процедура: Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС)
ФГДС включает осмотр пищевода, желудка и первой и второй части двенадцатиперстной кишки. Эта процедура включает в себя использование эндоскопа для удаления небольших образцов ткани. В этой процедуре используются седативные препараты, вводимые в вену на руке. Процедура занимает около 1,5-2 часов, включая время на восстановление. Мы соберем 5 биоптатов двенадцатиперстной кишки и одну цитощетку.
Другие имена:
  • Верхняя эндоскопия

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Активация пути интерферона I/III типа
Временное ограничение: Образцы биопсии для оценки активации пути интерферона будут собраны во время операции. Оценка этого результата (определение количества копий мРНК) будет проводиться примерно в течение одного года после завершения сбора образцов.
Количественное определение количества копий мРНК следующих генов, стимулируемых интерфероном (ISG): ISG15 (убиквитин-подобный модификатор ISG15), MX1 (MX динамин-подобная GTPase 1) и IFI6 (белок 6, индуцируемый интерфероном-альфа). Количество копий будет определяться методом Crystal digital PCR (dPCR) с использованием уровней копий мРНК UBC (убиквитина C) в качестве нормализаторов.
Образцы биопсии для оценки активации пути интерферона будут собраны во время операции. Оценка этого результата (определение количества копий мРНК) будет проводиться примерно в течение одного года после завершения сбора образцов.
Размер латентного интактного провирусного резервуара ВИЧ в ассоциированной с клеткой ДНК ВИЧ (Ca-ДНК)
Временное ограничение: Образцы крови для оценки латентного резервуара ВИЧ будут взяты во время операции. Оценка этого результата (определение числа копий ВИЧ) будет проведена примерно в течение одного года после завершения сбора образцов.
Определение размера (количества копий) провирусного интактного резервуара ВИЧ с использованием недавно опубликованного анализа, разработанного лабораторией Хладика совместно с лабораторией Джерома (ссылка: Levy et al., 2021, Cell Reports Medicine 2, 100243). Этот результат будет выражаться в количестве интактных копий ВИЧ (обнаруженных в ассоциированной с клеткой ДНК ВИЧ) на 10 ^ 6 Т-клеток. Мы будем использовать анализ мультиплексной цифровой ПЦР (дПЦР), который одновременно определяет количество вероятных интактных провирусов ВИЧ-1 и Т-лимфоцитов. Мы разработали два тройных капельных цифровых ПЦР-анализа, каждый с 2 ​​уникальными мишенями и 1 общей, и нормализовали результаты по количеству Т-клеток на основе ПЦР. Оба теста на ВИЧ специфичны, чувствительны и воспроизводимы. Вместе они оценивают количество провирусов, содержащих все пять областей праймер-зонд.
Образцы крови для оценки латентного резервуара ВИЧ будут взяты во время операции. Оценка этого результата (определение числа копий ВИЧ) будет проведена примерно в течение одного года после завершения сбора образцов.
Размер латентно дефектного провирусного резервуара ВИЧ в ассоциированной с клеткой ДНК ВИЧ (Ca-ДНК)
Временное ограничение: Образцы крови для оценки латентного резервуара ВИЧ будут взяты во время операции. Оценка этого результата (определение числа копий ВИЧ) будет проведена примерно в течение одного года после завершения сбора образцов.
Определение размера (количества копий) провирусного дефектного резервуара ВИЧ с использованием недавно опубликованного анализа, разработанного лабораторией Хладика совместно с лабораторией Джерома (ссылка: Levy et al., 2021, Cell Reports Medicine 2, 100243). Этот результат будет выражен как количество дефектных копий ВИЧ (обнаруженных в ассоциированной с клеткой ДНК ВИЧ) на 10 ^ 6 Т-клеток.
Образцы крови для оценки латентного резервуара ВИЧ будут взяты во время операции. Оценка этого результата (определение числа копий ВИЧ) будет проведена примерно в течение одного года после завершения сбора образцов.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Состав микробиоты желудочно-кишечного тракта
Временное ограничение: Образцы цитощетки для оценки микробиоты кишечника будут собираться во время операции. Оценка этого результата (определение репертуара 16) будет проведена примерно в течение одного года после завершения сбора проб.
Мы проведем секвенирование РНК 16s в образцах цитощетки прямой кишки и двенадцатиперстной кишки, чтобы идентифицировать, классифицировать и количественно оценить микробиоту кишечника.
Образцы цитощетки для оценки микробиоты кишечника будут собираться во время операции. Оценка этого результата (определение репертуара 16) будет проведена примерно в течение одного года после завершения сбора проб.

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Определение белков, которые секретируются в прямой кишке и двенадцатиперстной кишке
Временное ограничение: Образцы цитощетки для оценки секретируемых белков будут собираться во время операции. Оценка этого результата (определение протеома) будет проведена примерно в течение одного года после завершения сбора образцов.
Мы проведем беспристрастный протеомный подход, чтобы охарактеризовать белки, которые секретируются как в двенадцатиперстной кишке, так и в прямой кишке.
Образцы цитощетки для оценки секретируемых белков будут собираться во время операции. Оценка этого результата (определение протеома) будет проведена примерно в течение одного года после завершения сбора образцов.
Определение глобального транскриптома
Временное ограничение: Образцы крови и биопсии будут взяты во время операции. Оценка этого результата (характеристика транскриптома будет выполнена примерно в течение одного года после завершения сбора образцов.
Мы проведем глобальный транскриптомный анализ с использованием секвенирования биопсии и мРНК крови.
Образцы крови и биопсии будут взяты во время операции. Оценка этого результата (характеристика транскриптома будет выполнена примерно в течение одного года после завершения сбора образцов.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Washington

Соавторы

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS)

Следователи

  • Главный следователь: German G Gornalusse, PhD, MSc, University of Washington
  • Главный следователь: Florian Hladik, MD, PhD, University of Washington
  • Главный следователь: Romel D Mackelprang, PhD, MSc, University of Washington

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 сентября 2022 г.

Первичное завершение (Оцененный)

30 июля 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

28 августа 2026 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 октября 2022 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

14 октября 2022 г.

Первый опубликованный (Действительный)

18 октября 2022 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

29 апреля 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

27 апреля 2026 г.

Последняя проверка

1 апреля 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • STUDY00011699
  • KL2TR002317 (Грант/контракт NIH США)
  • R01AI134293 (Грант/контракт NIH США)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Мы можем делиться информацией, касающейся глобального анализа транскриптома (например, данные RNA-Seq), полученные из биопсии или мРНК мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC), секвенирование ДНК бактериального гена 16S РНК из материала цитощетки (для определения микробного состава в двенадцатиперстной кишке или прямой кишке) и секвенирование провируса ВИЧ (для характеристики резервуара ВИЧ) . Статус ВИЧ и размер/структура резервуара ВИЧ будут данными, которыми будут обмениваться. Прямые идентификаторы (например, имена, номера телефонов, адреса электронной почты, номера социального страхования, номера медицинских карт и т. д.) не будут переданы. Данные будут отправлены в репозиторий геномных данных Национального института здравоохранения (NIH) с неограниченным доступом (т. данные будут доступны любому через общедоступный веб-сайт). Данные будут закодированы или анонимизированы перед отправкой в ​​NIH, чтобы личности субъектов не могли быть легко установлены или иным образом связаны с данными персоналом хранилища или вторичными пользователями данных.

Сроки обмена IPD

Данные будут предоставлены при подаче научных статей.

Критерии совместного доступа к IPD

Информация из этого исследования будет храниться в общедоступной неограниченной базе данных, которую может использовать любой желающий. Национальные институты здравоохранения (NIH) разработали банки данных, которые собирают данные геномных исследований. NIH будет хранить деидентифицированную информацию в этих банках данных, чтобы другие исследователи могли использовать ее в будущих исследованиях по любой теме. Это будет включать деидентифицированную информацию о ВИЧ-статусе участников, последовательностях мРНК или геномных аллельных вариантах (например, однонуклеотидные полиморфизмы и варианты числа копий). Исследователи могут быть из государственных, академических или коммерческих учреждений. У нас есть заочная институциональная сертификация от 07.01.2022, администратор геномной программы: Крис Маркус из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID), NIH, HHS.

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • STUDY_PROTOCOL
  • МКФ
  • АНАЛИТИЧЕСКИЙ_КОД

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться