Comparación de la activación inmunitaria y el tamaño del reservorio de VIH latente entre personas que viven con el VIH en TAR que contiene tenofovir versus TAR sin NRTI
Comparación de la activación inmunitaria y el tamaño del reservorio de VIH latente entre personas que viven con el VIH (PWH) en TAR que contiene tenofovir versus TAR que ahorra NRTI
El objetivo del proyecto es determinar la diferencia en la activación inmunitaria y el tamaño del reservorio del VIH entre las personas que viven con el VIH (PWH) que reciben terapia antirretroviral (TAR) que contiene tenofovir y las PWH que reciben TAR sin inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI). El tenofovir (TFV), un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido fosfonado (NRTI), se está utilizando para la profilaxis oral previa a la exposición (PrEP).
Los investigadores probarán esta hipótesis: el tenofovir, y quizás los NRTI en general, estimulan un interferón tipo I/III también en las PCH que toman estos medicamentos. Debido a que la estimulación crónica con interferón puede promover la supervivencia y proliferación de células con provirus integrado, los investigadores también plantean la hipótesis de que estos medicamentos antagonizan la descomposición del reservorio latente del VIH en las PWH en ART. En consecuencia, los investigadores plantean la hipótesis de que las PCH que han cambiado de un TAR que contiene NRTI a un TAR que ahorra NRTI exhiben una menor activación de la vía del interferón tipo I/III y un menor tamaño del reservorio de VIH latente.
Los investigadores también plantean la hipótesis de que, independientemente del tratamiento, el grado de activación del interferón tipo I/III se correlaciona con el tamaño del reservorio de VIH latente.
Por lo tanto, el estudio propuesto busca responder a estas dos preguntas. ¿Puede el epitelio gastrointestinal verse afectado por el TAR y contribuir a la activación inmunitaria crónica y la expansión del reservorio de VIH-1? Si es así, ¿qué enfoques terapéuticos pueden implementar los investigadores para reducir la carga proviral del VIH-1? Los datos revelarán vías a las que se puede dirigir terapéuticamente para tratar la activación inmunitaria crónica en PWH. Los hallazgos de este estudio se traducirán inmediatamente para optimizar el estándar de atención en PWH.
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
El estudio será abierto, transversal, de dos cohortes (se reclutarán 20 participantes por cohorte).
Cohorte 1: TAR que contiene tenofovir (tenofovir disoproxil fumarato [TDF] O tenofovir alafenamida [TAF] MÁS cualquier otro medicamento TAR) recetado para uso diario por los proveedores de atención primaria de los participantes.
Cohorte 2: TAR con ahorro de INTI (específicamente: rilpivirina MÁS dolutegravir O rilpivirina MÁS cabotegravir) prescritos para uso diario por los proveedores de atención primaria de los participantes.
Los investigadores planean probar la activación de la vía IFN (interferón) tipo I/III utilizando PCR digital Crystal (Crystal-dPCR) para cuantificar el número de copias de ARNm de ISG15 (modificador similar a la ubiquitina ISG15), MX1 (dinamina MX como GTPasa 1) e IFI6 ( proteína inducible interferón alfa 6). El ARN se aislará de las biopsias rectales y duodenales almacenadas en RNALater con el minikit de tejido fibroso RNeasy (Qiagen) y de las PBMC con el minikit RNeasy Plus (Qiagen). Crystal-dPCR se realizará en un instrumento de PCR digital Naica Crystal de 6 colores (Stilla Technologies).
El reservorio de VIH latente se medirá en el ADN derivado de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) utilizando un nuevo ensayo Crystal-dPCR de ADN de VIH proviral intacto/defectuoso desarrollado conjuntamente por los grupos Hladik y Jerome en Seattle.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98104
- University of Washington Positive Research and the Gastroenterology Clinic at Harborview Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Infección por VIH confirmada, por dos pruebas de anticuerpos positivas diferentes y/o ARN de VIH en plasma detectable en dos fechas diferentes
- ≥18 y ≤65 años de edad
- Uso estable de medicación TAR durante ≥ 1 año
- Ningún cambio de régimen de TAR en los últimos 180 días
- CD4 > 350/mm3 en los últimos 180 días
- ARN del VIH 1000 copias de ARN del VIH/mL
- Puntuación de Karnofsky ≥80
- Voluntad y capacidad para dar su consentimiento informado para la participación en el estudio
- Voluntad de someterse a todos los procedimientos de estudio requeridos.
Criterio de exclusión:
- Neoplasia maligna activa, incluido el síndrome mielodisplásico o la enfermedad mieloproliferativa en las 24 semanas anteriores al ingreso al estudio
- Trasplante previo de órgano o médula ósea
- Enfermedad autoinmune diagnosticada
- Necesidad médica de tratamiento continuo con un medicamento inmunosupresor
- Diagnóstico de SIDA (definido como cualquier infección oportunista o cáncer definitorio de SIDA, o antecedentes de recuento de células T CD4+ en sangre < 200/μL)
- Infección oportunista activa
- Vómitos o diarrea que prohíben el uso constante de ART
- embarazada o amamantando
- Ingestión excesiva de etanol determinada por una puntuación AUDIT de >8
- Abuso de sustancias
- Historial de incumplimiento médico
Los siguientes valores de laboratorio (< 30 días antes de la inscripción):
- Hemoglobina < 8,5 mg/dL
- Recuento de plaquetas < 100 000/μL
- Pruebas de coagulación (PT/PTT) por encima de la referencia normal
- Depuración de creatinina < 60 ml/min
Uso de medicamentos no permitidos:
- corticosteroides sistémicos
- Otros medicamentos inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, pimecrolimus, tofacitinib)
- IMC > 40
- Disfunción pulmonar.
- Uso de estupefacientes.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Control de caso
- Perspectivas temporales: Transversal
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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TAR que contiene tenofovir
Cohorte 1: TAR que contiene tenofovir (tenofovir disoproxil fumarato [TDF] O tenofovir alafenamida [TAF] MÁS cualquier otro medicamento TAR) recetado para uso diario por los proveedores de atención primaria de los participantes.
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Extracción de sangre periférica (alrededor de 20 ml y 40 ml, durante las visitas de selección y procedimiento, respectivamente).
Otros nombres:
Los participantes del estudio se someterán a un examen físico donde se registrarán los signos vitales (p. temperatura, presión arterial, frecuencia cardíaca). La enfermera registrada (RN) también realizará la auscultación del corazón y los pulmones. También se les pedirá a los participantes del estudio que completen una encuesta con preguntas relacionadas con su historial médico, uso actual de medicamentos, historial sexual y abuso de sustancias.
A las mujeres en edad fértil se les pedirá que realicen una prueba de embarazo en orina durante la segunda visita (del procedimiento).
Las mujeres embarazadas no podrán participar en el estudio.
La anoscopia es un examen que utiliza un instrumento tubular pequeño y rígido llamado anoscopio (también llamado espéculo anal).
Este se inserta unas pocas pulgadas en el recto para recolectar algunas pequeñas muestras de tejido mucoso.
Recogeremos 5 muestras de biopsia de recto y un citocepillo.
La EGD consiste en observar el esófago, el estómago y la primera y segunda porción del duodeno.
Este procedimiento implica el uso de un endoscopio para extraer pequeñas muestras de tejido.
Este procedimiento usa sedantes conscientes administrados por una vena en el brazo.
El procedimiento dura entre 1½ y 2 horas, incluido el tiempo de recuperación.
Recogeremos 5 biopsias duodenales y un citocepillo.
Otros nombres:
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ART ahorrador de INTI
Cohorte 2: TAR con ahorro de INTI (específicamente: rilpivirina MÁS dolutegravir O rilpivirina MÁS cabotegravir) prescritos para uso diario por los proveedores de atención primaria de los participantes.
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Extracción de sangre periférica (alrededor de 20 ml y 40 ml, durante las visitas de selección y procedimiento, respectivamente).
Otros nombres:
Los participantes del estudio se someterán a un examen físico donde se registrarán los signos vitales (p. temperatura, presión arterial, frecuencia cardíaca). La enfermera registrada (RN) también realizará la auscultación del corazón y los pulmones. También se les pedirá a los participantes del estudio que completen una encuesta con preguntas relacionadas con su historial médico, uso actual de medicamentos, historial sexual y abuso de sustancias.
A las mujeres en edad fértil se les pedirá que realicen una prueba de embarazo en orina durante la segunda visita (del procedimiento).
Las mujeres embarazadas no podrán participar en el estudio.
La anoscopia es un examen que utiliza un instrumento tubular pequeño y rígido llamado anoscopio (también llamado espéculo anal).
Este se inserta unas pocas pulgadas en el recto para recolectar algunas pequeñas muestras de tejido mucoso.
Recogeremos 5 muestras de biopsia de recto y un citocepillo.
La EGD consiste en observar el esófago, el estómago y la primera y segunda porción del duodeno.
Este procedimiento implica el uso de un endoscopio para extraer pequeñas muestras de tejido.
Este procedimiento usa sedantes conscientes administrados por una vena en el brazo.
El procedimiento dura entre 1½ y 2 horas, incluido el tiempo de recuperación.
Recogeremos 5 biopsias duodenales y un citocepillo.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Activación de la vía del interferón tipo I/III
Periodo de tiempo: Las muestras de biopsia para evaluar la activación de la vía del interferón se recolectarán durante la cirugía. La evaluación de este resultado (la determinación del número de copias de ARNm) se realizará aproximadamente dentro de un año después de completar la recolección de la muestra.
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Cuantificación del número de copias de ARNm de los siguientes genes estimulados por interferón (ISG): ISG15 (modificador similar a la ubiquitina ISG15), MX1 (GTPasa 1 similar a la dinamina MX) e IFI6 (proteína 6 inducible por interferón alfa).
El número de copias se determinará mediante PCR digital Crystal (dPCR), utilizando los niveles de copias de ARNm de UBC (ubiquitina C) como normalizadores.
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Las muestras de biopsia para evaluar la activación de la vía del interferón se recolectarán durante la cirugía. La evaluación de este resultado (la determinación del número de copias de ARNm) se realizará aproximadamente dentro de un año después de completar la recolección de la muestra.
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Tamaño del reservorio de VIH proviral intacto latente en el ADN del VIH asociado a células (Ca-DNA)
Periodo de tiempo: Se recolectarán muestras de sangre para evaluar el reservorio de VIH latente durante la cirugía. La evaluación de este resultado (la determinación del número de copias del VIH) se realizará aproximadamente dentro de un año después de completar la recolección de la muestra.
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Determinación del tamaño (número de copias) del reservorio intacto proviral del VIH mediante un ensayo publicado recientemente que desarrolló el laboratorio de Hladik junto con el laboratorio de Jerome (referencia: Levy et al., 2021, Cell Reports Medicine 2, 100243).
Este resultado se expresará como números de copias intactas del VIH (que se encuentran en el ADN del VIH asociado a las células) por 10^6 células T.
Usaremos un ensayo de PCR digital multiplexada (dPCR) que cuantifica simultáneamente los provirus del VIH-1 y los linfocitos T probablemente intactos.
Diseñamos dos ensayos de PCR digital de gotitas triplex, cada uno con 2 objetivos únicos y 1 en común, y normalizamos los resultados a recuentos de células T basados en PCR.
Ambos ensayos de VIH son específicos, sensibles y reproducibles.
Juntos, estiman la cantidad de provirus que contienen las cinco regiones de sonda de cebador.
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Se recolectarán muestras de sangre para evaluar el reservorio de VIH latente durante la cirugía. La evaluación de este resultado (la determinación del número de copias del VIH) se realizará aproximadamente dentro de un año después de completar la recolección de la muestra.
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Tamaño del reservorio de VIH proviral defectuoso latente en el ADN del VIH asociado a células (Ca-DNA)
Periodo de tiempo: Se recolectarán muestras de sangre para evaluar el reservorio de VIH latente durante la cirugía. La evaluación de este resultado (la determinación del número de copias del VIH) se realizará aproximadamente dentro de un año después de completar la recolección de la muestra.
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Determinación del tamaño (número de copias) del reservorio proviral defectuoso del VIH utilizando un ensayo publicado recientemente que desarrolló el laboratorio de Hladik junto con el laboratorio de Jerome (referencia: Levy et al., 2021, Cell Reports Medicine 2, 100243).
Este resultado se expresará como números de copias defectuosas del VIH (que se encuentran en el ADN del VIH asociado a las células) por 10^6 células T.
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Se recolectarán muestras de sangre para evaluar el reservorio de VIH latente durante la cirugía. La evaluación de este resultado (la determinación del número de copias del VIH) se realizará aproximadamente dentro de un año después de completar la recolección de la muestra.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Composición de la microbiota gastrointestinal
Periodo de tiempo: Se recolectarán muestras de citocepillado para evaluar la microbiota intestinal durante la cirugía. La evaluación de este resultado (la determinación del repertorio de 16s) se realizará aproximadamente en el plazo de un año a partir de la finalización de la recogida de muestras.
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Haremos secuenciación de ARN 16s en muestras de citocepillo de recto y duodeno para identificar, clasificar y cuantificar la microbiota intestinal.
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Se recolectarán muestras de citocepillado para evaluar la microbiota intestinal durante la cirugía. La evaluación de este resultado (la determinación del repertorio de 16s) se realizará aproximadamente en el plazo de un año a partir de la finalización de la recogida de muestras.
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determinación de proteínas que se secretan en recto y duodeno
Periodo de tiempo: Las muestras de citocepillado para evaluar las proteínas secretadas se recolectarán durante la cirugía. La evaluación de este resultado (la determinación del proteoma) se realizará aproximadamente en el plazo de un año a partir de la finalización de la recogida de la muestra.
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Llevaremos a cabo un enfoque de proteómica imparcial para caracterizar las proteínas que se secretan tanto en el duodeno como en el recto.
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Las muestras de citocepillado para evaluar las proteínas secretadas se recolectarán durante la cirugía. La evaluación de este resultado (la determinación del proteoma) se realizará aproximadamente en el plazo de un año a partir de la finalización de la recogida de la muestra.
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Determinación del transcriptoma global
Periodo de tiempo: Se recolectarán muestras de sangre y biopsia durante la cirugía. La evaluación de este resultado (la caracterización del transcriptoma se realizará aproximadamente en el plazo de un año desde la finalización de la recogida de la muestra.
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Haremos un análisis de transcriptómica global utilizando la secuenciación de la biopsia y el ARNm de la sangre.
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Se recolectarán muestras de sangre y biopsia durante la cirugía. La evaluación de este resultado (la caracterización del transcriptoma se realizará aproximadamente en el plazo de un año desde la finalización de la recogida de la muestra.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: German G Gornalusse, PhD, MSc, University of Washington
- Investigador principal: Florian Hladik, MD, PhD, University of Washington
- Investigador principal: Romel D Mackelprang, PhD, MSc, University of Washington
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Condiciones Patológicas, Signos y Síntomas
- Inflamación
- Técnicas de investigación
- Terapéutica
- Manejo de muestras
- Técnicas de laboratorio clínico
- Técnicas y procedimientos de diagnóstico
- Diagnóstico
- Puntas
- Procedimientos quirúrgicos, operativo
- Procedimientos quirúrgicos mínimamente invasivos
- Técnicas de diagnóstico, quirúrgico
- Endoscopia, gastrointestinal
- Técnicas de diagnóstico, sistema digestivo
- Endoscopia
- Procedimientos quirúrgicos del sistema digestivo
- Recolección de muestras de sangre
- Flebotomía
- Proctoscopia
- Endoscopia, sistema digestivo
- Gastroscopia
Otros números de identificación del estudio
- STUDY00011699
- KL2TR002317 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- R01AI134293 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- CIF
- CÓDIGO_ANALÍTICO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .