Vergleich der Immunaktivierung und der latenten HIV-Reservoirgröße zwischen Menschen, die mit HIV leben, auf Tenofovir-haltiger versus NRTI-freier ART
Vergleich der Immunaktivierung und der latenten HIV-Reservoirgröße zwischen Menschen, die mit HIV (PWH) auf Tenofovir-haltiger versus NRTI-sparender ART leben
Das Ziel des Projekts ist es, den Unterschied in der Immunaktivierung und HIV-Reservoirgröße zwischen Menschen, die mit HIV leben (PWH) unter Tenofovir-haltiger antiretroviraler Therapie (ART) versus PWH unter Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)-sparender ART zu bestimmen. Tenofovir (TFV), ein phosphonierter Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI), wird zur oralen Präexpositionsprophylaxe (PrEP) eingesetzt.
Die Forscher werden diese Hypothese überprüfen: Tenofovir und vielleicht NRTIs im Allgemeinen stimulieren ein Typ-I/III-Interferon auch bei PWH, die diese Medikamente einnehmen. Da eine chronische Interferonstimulation das Überleben und die Proliferation von Zellen mit integriertem Provirus fördern kann, stellen die Forscher auch die Hypothese auf, dass diese Medikamente dem Zerfall des latenten HIV-Reservoirs bei PWH unter ART entgegenwirken. Folglich stellen die Forscher die Hypothese auf, dass PWH, die von NRTI-haltiger ART auf NRTI-sparende ART umgestellt haben, eine geringere Aktivierung des Typ-I/III-Interferon-Signalwegs und eine geringere Größe des latenten HIV-Reservoirs aufweisen.
Die Forscher vermuten auch, dass unabhängig von der Behandlung das Ausmaß der Typ-I/III-Interferon-Aktivierung mit der Größe des latenten HIV-Reservoirs korreliert.
Die vorgeschlagene Studie versucht daher, diese beiden Fragen zu beantworten. Kann das gastrointestinale Epithel durch ART beeinflusst werden und zur chronischen Immunaktivierung und Erweiterung des HIV-1-Reservoirs beitragen? Wenn ja, welche therapeutischen Ansätze können die Forscher anwenden, um die HIV-1-Proviruslast zu reduzieren? Die Daten werden Wege aufzeigen, die therapeutisch angegangen werden können, um die chronische Immunaktivierung bei PWH zu behandeln. Die Ergebnisse dieser Studie werden sofort zur Optimierung des Behandlungsstandards bei PWH umgesetzt.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Die Studie wird eine Open-Label-Querschnittsstudie mit zwei Kohorten sein (20 Teilnehmer pro Kohorte werden rekrutiert).
Kohorte 1: Tenofovir-haltige ART (Tenofovirdisoproxilfumarat [TDF] ODER Tenofoviralafenamid [TAF] PLUS alle anderen ART-Medikamente), die für den täglichen Gebrauch von den Hausärzten der Teilnehmer verschrieben wurden.
Kohorte 2: NRTI-sparende ART (insbesondere: Rilpivirin PLUS Dolutegravir ODER Rilpivirin PLUS Cabotegravir), verschrieben für den täglichen Gebrauch durch die Hausärzte der Teilnehmer.
Die Forscher planen, die Typ-I/III-IFN (Interferon)-Wegaktivierung mit Crystal Digital PCR (Crystal-dPCR) zu testen, um die mRNA-Kopienzahlen von ISG15 (ISG15-Ubiquitin-ähnlicher Modifikator), MX1 (MX Dynamin wie GTPase 1) und IFI6 ( Interferon-alpha-induzierbares Protein 6). RNA wird aus den in RNALater gelagerten rektalen und duodenalen Biopsien mit dem RNeasy Fibrous Tissue Mini Kit (Qiagen) und aus den PBMC mit dem RNeasy Plus Mini Kit (Qiagen) isoliert. Crystal-dPCR wird auf einem digitalen 6-Farben-PCR-Instrument Naica Crystal (Stilla Technologies) durchgeführt.
Das latente HIV-Reservoir wird in DNA gemessen, die aus peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) stammt, wobei ein neuartiger intakter/defekter proviraler HIV-DNA-Kristall-dPCR-Assay verwendet wird, der gemeinsam von den Gruppen Hladik und Jerome in Seattle entwickelt wurde.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Washington
-
Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98104
- University of Washington Positive Research and the Gastroenterology Clinic at Harborview Medical Center
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-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Bestätigte HIV-Infektion durch zwei verschiedene positive Antikörpertests und/oder nachweisbare Plasma-HIV-RNA an zwei verschiedenen Daten
- ≥18 und ≤65 Jahre alt
- Stabile Anwendung von ART-Medikamenten für ≥ 1 Jahr
- Kein Wechsel des ART-Regimes innerhalb der letzten 180 Tage
- CD4 > 350/mm3 innerhalb der letzten 180 Tage
- HIV-RNA 1000 HIV-RNA-Kopien/ml
- Karnofsky-Score ≥80
- Bereitschaft und Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zur Studienteilnahme zu geben
- Bereitschaft, alle erforderlichen Studienverfahren zu durchlaufen
Ausschlusskriterien:
- Aktive Malignität einschließlich myelodysplastisches Syndrom oder myeloproliferative Erkrankung innerhalb von 24 Wochen vor Studieneintritt
- Vorherige Organ- oder Knochenmarktransplantation
- Autoimmunerkrankung diagnostiziert
- Medizinische Notwendigkeit einer laufenden Behandlung mit einem immunsuppressiven Medikament
- AIDS-Diagnose (definiert als jede AIDS-definierende opportunistische Infektion oder Krebs oder eine CD4+-T-Zellzahl im Blut < 200/μl in der Vorgeschichte)
- Aktive opportunistische Infektion
- Erbrechen oder Durchfall, die eine konsequente Anwendung von ART verbieten
- Schwanger oder stillend
- Übermäßige Einnahme von Ethanol, festgestellt durch einen AUDIT-Score von >8
- Drogenmissbrauch
- Geschichte der medizinischen Nichteinhaltung
Folgende Laborwerte (< 30 Tage vor Einschreibung):
- Hämoglobin < 8,5 mg/dl
- Thrombozytenzahl < 100.000/μl
- Gerinnungstests (PT/PTT) über der normalen Referenz
- Kreatinin-Clearance < 60 ml/min
Verwendung nicht zugelassener Medikamente:
- Systemische Kortikosteroide
- Andere immunsuppressive Medikamente (z. B. Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, Pimecrolimus, Tofacitinib)
- BMI > 40
- Lungenfunktionsstörung.
- Verwendung von Betäubungsmitteln.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Beobachtungsmodelle: Fallkontrolle
- Zeitperspektiven: Querschnitt
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
Intervention / Behandlung |
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Tenofovir-haltiges ART
Kohorte 1: Tenofovir-haltige ART (Tenofovirdisoproxilfumarat [TDF] ODER Tenofoviralafenamid [TAF] PLUS alle anderen ART-Medikamente), die für den täglichen Gebrauch von den Hausärzten der Teilnehmer verschrieben wurden.
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Entnahme von peripherem Blut (ca. 20 ml bzw. 40 ml während des Screenings bzw. der Untersuchungsbesuche).
Andere Namen:
Die Studienteilnehmer werden einer körperlichen Untersuchung unterzogen, bei der die Vitalwerte aufgezeichnet werden (z. Temperatur, Blutdruck, Herzschlag). Die examinierte Krankenschwester (RN) führt auch eine Auskultation von Herz und Lunge durch. Die Studienteilnehmer werden auch gebeten, einen Fragebogen mit Fragen zu ihrer Krankengeschichte, aktuellen Einnahme von Medikamenten, Sexualgeschichte und Drogenmissbrauch auszufüllen.
Frauen im gebärfähigen Alter werden gebeten, während des zweiten (Eingriffs-)Besuchs einen Schwangerschaftstest im Urin durchzuführen.
Schwangere dürfen nicht an der Studie teilnehmen.
Die Anoskopie ist eine Untersuchung, bei der ein kleines, starres, röhrenförmiges Instrument namens Anoskop (auch Analspekulum genannt) verwendet wird.
Dieser wird einige Zentimeter in das Rektum eingeführt, um einige kleine Schleimhautproben zu entnehmen.
Wir werden 5 Rektumbiopsieproben und eine Zytobürste entnehmen.
Die EGD beinhaltet die Betrachtung der Speiseröhre, des Magens und des ersten und zweiten Teils des Zwölffingerdarms.
Bei diesem Verfahren werden mithilfe eines Endoskops kleine Gewebeproben entnommen.
Bei diesem Verfahren werden bewusste Sedierungsmedikamente verwendet, die über eine Armvene verabreicht werden.
Der Eingriff dauert ca. 1½-2 Stunden, inklusive Erholungszeit.
Wir werden 5 Zwölffingerdarmbiopsien und eine Zytobürste sammeln.
Andere Namen:
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NRTI-sparende ART
Kohorte 2: NRTI-sparende ART (insbesondere: Rilpivirin PLUS Dolutegravir ODER Rilpivirin PLUS Cabotegravir), verschrieben für den täglichen Gebrauch durch die Hausärzte der Teilnehmer.
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Entnahme von peripherem Blut (ca. 20 ml bzw. 40 ml während des Screenings bzw. der Untersuchungsbesuche).
Andere Namen:
Die Studienteilnehmer werden einer körperlichen Untersuchung unterzogen, bei der die Vitalwerte aufgezeichnet werden (z. Temperatur, Blutdruck, Herzschlag). Die examinierte Krankenschwester (RN) führt auch eine Auskultation von Herz und Lunge durch. Die Studienteilnehmer werden auch gebeten, einen Fragebogen mit Fragen zu ihrer Krankengeschichte, aktuellen Einnahme von Medikamenten, Sexualgeschichte und Drogenmissbrauch auszufüllen.
Frauen im gebärfähigen Alter werden gebeten, während des zweiten (Eingriffs-)Besuchs einen Schwangerschaftstest im Urin durchzuführen.
Schwangere dürfen nicht an der Studie teilnehmen.
Die Anoskopie ist eine Untersuchung, bei der ein kleines, starres, röhrenförmiges Instrument namens Anoskop (auch Analspekulum genannt) verwendet wird.
Dieser wird einige Zentimeter in das Rektum eingeführt, um einige kleine Schleimhautproben zu entnehmen.
Wir werden 5 Rektumbiopsieproben und eine Zytobürste entnehmen.
Die EGD beinhaltet die Betrachtung der Speiseröhre, des Magens und des ersten und zweiten Teils des Zwölffingerdarms.
Bei diesem Verfahren werden mithilfe eines Endoskops kleine Gewebeproben entnommen.
Bei diesem Verfahren werden bewusste Sedierungsmedikamente verwendet, die über eine Armvene verabreicht werden.
Der Eingriff dauert ca. 1½-2 Stunden, inklusive Erholungszeit.
Wir werden 5 Zwölffingerdarmbiopsien und eine Zytobürste sammeln.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Aktivierung des Typ-I/III-Interferon-Signalwegs
Zeitfenster: Während der Operation werden Biopsieproben entnommen, um die Aktivierung des Interferonwegs zu beurteilen. Die Bewertung dieses Ergebnisses (die Bestimmung der mRNA-Kopienzahl) erfolgt etwa innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Probenentnahme.
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Quantifizierung der mRNA-Kopienzahl der folgenden Interferon-stimulierten Gene (ISGs): ISG15 (ISG15 ubiquitin-like modifier), MX1 (MX dynamin-like GTPase 1) und IFI6 (interferon alpha inducible protein 6).
Die Kopienzahlen werden durch Crystal Digital PCR (dPCR) bestimmt, wobei die Spiegel der UBC (Ubiquitin C)-mRNA-Kopien als Normalisierer verwendet werden.
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Während der Operation werden Biopsieproben entnommen, um die Aktivierung des Interferonwegs zu beurteilen. Die Bewertung dieses Ergebnisses (die Bestimmung der mRNA-Kopienzahl) erfolgt etwa innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Probenentnahme.
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Größe des latent intakten proviralen HIV-Reservoirs in zellassoziierter HIV-DNA (Ca-DNA)
Zeitfenster: Während der Operation werden Blutproben zur Beurteilung des latenten HIV-Reservoirs entnommen. Die Bewertung dieses Ergebnisses (die Bestimmung der HIV-Kopienzahl) erfolgt etwa innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Probenentnahme.
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Bestimmung der Größe (Kopienzahl) des intakten HIV-Provirus-Reservoirs unter Verwendung eines kürzlich veröffentlichten Assays, das das Labor von Hladik gemeinsam mit dem Labor von Jerome entwickelt hat (Referenz: Levy et al., 2021, Cell Reports Medicine 2, 100243).
Dieses Ergebnis wird als Anzahl intakter HIV-Kopien (gefunden in zellassoziierter HIV-DNA) pro 10^6 T-Zellen ausgedrückt.
Wir werden einen Multiplexed Digital PCR (dPCR)-Assay verwenden, der gleichzeitig wahrscheinlich intakte HIV-1-Proviren und T-Lymphozyten quantifiziert.
Wir haben zwei digitale Triplex-Tröpfchen-PCR-Assays mit jeweils 2 eindeutigen Zielen und einem gemeinsamen Ziel entwickelt und die Ergebnisse auf PCR-basierte T-Zellzahlen normalisiert.
Beide HIV-Assays sind spezifisch, empfindlich und reproduzierbar.
Zusammen schätzen sie die Anzahl der Proviren, die alle fünf Primer-Sonden-Regionen enthalten.
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Während der Operation werden Blutproben zur Beurteilung des latenten HIV-Reservoirs entnommen. Die Bewertung dieses Ergebnisses (die Bestimmung der HIV-Kopienzahl) erfolgt etwa innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Probenentnahme.
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Größe des latent defekten proviralen HIV-Reservoirs in zellassoziierter HIV-DNA (Ca-DNA)
Zeitfenster: Während der Operation werden Blutproben zur Beurteilung des latenten HIV-Reservoirs entnommen. Die Bewertung dieses Ergebnisses (die Bestimmung der HIV-Kopienzahl) erfolgt etwa innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Probenentnahme.
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Bestimmung der Größe (Kopienzahl) des defekten HIV-Provirus-Reservoirs unter Verwendung eines kürzlich veröffentlichten Assays, das das Labor von Hladik gemeinsam mit dem Labor von Jerome entwickelt hat (Referenz: Levy et al., 2021, Cell Reports Medicine 2, 100243).
Dieses Ergebnis wird als Anzahl defekter HIV-Kopien (gefunden in zellassoziierter HIV-DNA) pro 10^6 T-Zellen ausgedrückt.
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Während der Operation werden Blutproben zur Beurteilung des latenten HIV-Reservoirs entnommen. Die Bewertung dieses Ergebnisses (die Bestimmung der HIV-Kopienzahl) erfolgt etwa innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Probenentnahme.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Zusammensetzung der gastrointestinalen Mikrobiota
Zeitfenster: Cytobrush-Proben zur Beurteilung der Darmmikrobiota werden während der Operation entnommen. Die Bewertung dieses Ergebnisses (Bestimmung des 16er-Repertoires) erfolgt etwa innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Probenentnahme.
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Wir werden 16s-RNA-Sequenzierung in Rektum- und Duodenum-Cytobrush-Proben durchführen, um Darmmikrobiota zu identifizieren, zu klassifizieren und zu quantifizieren.
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Cytobrush-Proben zur Beurteilung der Darmmikrobiota werden während der Operation entnommen. Die Bewertung dieses Ergebnisses (Bestimmung des 16er-Repertoires) erfolgt etwa innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Probenentnahme.
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Bestimmung von Proteinen, die im Enddarm und Zwölffingerdarm sezerniert werden
Zeitfenster: Cytobrush-Proben zur Beurteilung der sekretierten Proteine werden während der Operation entnommen. Die Bewertung dieses Ergebnisses (die Bestimmung des Proteoms) erfolgt etwa innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Probenentnahme.
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Wir werden einen unvoreingenommenen Proteomics-Ansatz durchführen, um die Proteine zu charakterisieren, die sowohl im Duodenum als auch im Rektum sezerniert werden.
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Cytobrush-Proben zur Beurteilung der sekretierten Proteine werden während der Operation entnommen. Die Bewertung dieses Ergebnisses (die Bestimmung des Proteoms) erfolgt etwa innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Probenentnahme.
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Bestimmung des globalen Transkriptoms
Zeitfenster: Während der Operation werden Blut- und Biopsieproben entnommen. Die Bewertung dieses Ergebnisses (die Charakterisierung des Transkriptoms erfolgt etwa innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Probenentnahme.
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Wir werden eine globale Transkriptomikanalyse unter Verwendung der Sequenzierung von Biopsie- und Blut-mRNA durchführen
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Während der Operation werden Blut- und Biopsieproben entnommen. Die Bewertung dieses Ergebnisses (die Charakterisierung des Transkriptoms erfolgt etwa innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Probenentnahme.
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: German G Gornalusse, PhD, MSc, University of Washington
- Hauptermittler: Florian Hladik, MD, PhD, University of Washington
- Hauptermittler: Romel D Mackelprang, PhD, MSc, University of Washington
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- Pathologische Zustände, Anzeichen und Symptome
- Entzündung
- Untersuchungstechniken
- Therapeutika
- Handhabung von Proben
- Klinische Labortechniken
- Diagnosetechniken und Verfahren
- Diagnose
- Punktionen
- Chirurgische Eingriffe, operativ
- Minimal invasive chirurgische Verfahren
- Diagnosetechniken, chirurgisch
- Endoskopie, gastrointestinal
- Diagnosetechniken, Verdauungssystem
- Endoskopie
- Chirurgische Verfahren des Verdauungssystems
- Blutprobensammlung
- Aderlass
- Proktoskopie
- Endoskopie, Verdauungssystem
- Gastroskopie
Andere Studien-ID-Nummern
- STUDY00011699
- KL2TR002317 (US NIH Stipendium/Vertrag)
- R01AI134293 (US NIH Stipendium/Vertrag)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Beschreibung des IPD-Plans
IPD-Sharing-Zeitrahmen
IPD-Sharing-Zugriffskriterien
Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen
- STUDIENPROTOKOLL
- ICF
- ANALYTIC_CODE
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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