Comparando a ativação imunológica e o tamanho do reservatório de HIV latente entre pessoas vivendo com HIV em ART contendo Tenofovir versus ART sem NRTI
Comparando a ativação imunológica e o tamanho do reservatório de HIV latente entre pessoas vivendo com HIV (PWH) em TAR contendo Tenofovir versus TAR poupador de NRTI
O objetivo do projeto é determinar a diferença na ativação imune e no tamanho do reservatório de HIV entre Pessoas vivendo com HIV (PWH) em terapia antirretroviral contendo tenofovir (ART) versus PWH em ART poupador de inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeos (NRTI). Tenofovir (TFV), um inibidor nucleosídeo fosfonado da transcriptase reversa (NRTI), está sendo usado para profilaxia pré-exposição oral (PrEP).
Os investigadores vão testar esta hipótese: o tenofovir, e talvez os NRTIs em geral, estimulam um interferão tipo I/III também nas PWH que tomam estes medicamentos. Como a estimulação crônica do interferon pode promover a sobrevivência e a proliferação de células com provírus integrado, os pesquisadores também levantaram a hipótese de que essas drogas antagonizam a degradação do reservatório latente do HIV na PWH em ART. Consequentemente, os investigadores levantam a hipótese de que as PWH que mudaram de TAR contendo NRTI para ART poupador de NRTI exibem menor ativação da via do interferon tipo I/III e menor tamanho do reservatório de HIV latente.
Os investigadores também levantaram a hipótese de que, independentemente do tratamento, a extensão da ativação do interferon tipo I/III se correlaciona com o tamanho do reservatório de HIV latente.
Assim, o estudo proposto busca responder a essas duas questões. O epitélio gastrointestinal pode ser afetado pela ART e contribuir para a ativação imune crônica e expansão do reservatório de HIV-1? Em caso afirmativo, que abordagens terapêuticas os investigadores podem implementar para reduzir a carga proviral do HIV-1? Os dados revelarão caminhos que podem ser direcionados terapeuticamente para tratar a ativação imune crônica na HPP. As descobertas deste estudo serão traduzidas imediatamente para otimizar o padrão de atendimento em PWH.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
O estudo será um estudo aberto, transversal, de duas coortes (serão recrutados 20 participantes por coorte).
Coorte 1: ART contendo tenofovir (tenofovir disoproxil fumarato [TDF] OU tenofovir alafenamida [TAF] MAIS qualquer outro medicamento ART) prescrito para uso diário pelos profissionais de saúde primários dos participantes.
Coorte 2: TARV poupadora de NRTI (especificamente: rilpivirina MAIS dolutegravir OU rilpivirina MAIS cabotegravir) prescrita para uso diário pelos profissionais de saúde primários dos participantes.
Os investigadores planejam testar a ativação da via IFN tipo I/III (interferon) usando Crystal digital PCR (Crystal-dPCR) para quantificar o número de cópias de mRNA de ISG15 (modificador ISG15 semelhante à ubiquitina), MX1 (MX dynamin como GTPase 1) e IFI6 ( proteína induzível por interferon alfa 6). O RNA será isolado das biópsias retais e duodenais armazenadas no RNALater usando o RNeasy Fibrous Tissue Mini Kit (Qiagen) e do PBMC usando o RNeasy Plus Mini Kit (Qiagen). O Crystal-dPCR será realizado em um instrumento de PCR digital Naica Crystal de 6 cores (Stilla Technologies).
O reservatório de HIV latente será medido em DNA derivado de células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) usando um novo teste de Crystal-dPCR de DNA proviral intacto/defeituoso desenvolvido em conjunto pelos grupos Hladik e Jerome em Seattle.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98104
- University of Washington Positive Research and the Gastroenterology Clinic at Harborview Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Infecção pelo HIV confirmada, por dois testes de anticorpos positivos diferentes e/ou RNA do HIV detectável no plasma em duas datas diferentes
- ≥18 e ≤65 anos de idade
- Uso estável de medicação antirretroviral por ≥ 1 ano
- Nenhuma troca de esquema de TARV nos últimos 180 dias
- CD4 > 350/mm3 nos últimos 180 dias
- HIV RNA 1000 cópias de HIV RNA / mL
- Pontuação de Karnofsky ≥80
- Vontade e capacidade de fornecer consentimento informado para a participação no estudo
- Disposição para passar por todos os procedimentos de estudo necessários
Critério de exclusão:
- Malignidade ativa, incluindo síndrome mielodisplásica ou doença mieloproliferativa dentro de 24 semanas antes da entrada no estudo
- Transplante prévio de órgão ou medula óssea
- Doença autoimune diagnosticada
- Necessidade médica de tratamento contínuo com um medicamento imunossupressor
- Diagnóstico de AIDS (definido como qualquer infecção oportunista definidora de AIDS ou câncer, ou história de contagem de células T CD4+ no sangue < 200/μL)
- Infecção oportunista ativa
- Vômito ou diarreia que proíba o uso consistente de ART
- Grávida ou amamentando
- Ingestão excessiva de etanol determinada por uma pontuação AUDIT >8
- Abuso de substâncias
- Histórico de não conformidade médica
Os seguintes valores laboratoriais (< 30 dias antes da inscrição):
- Hemoglobina < 8,5 mg/dL
- Contagem de plaquetas < 100.000/μL
- Testes de coagulação (PT/PTT) acima da referência normal
- Depuração de creatinina < 60 mL/min
Uso de medicamentos proibidos:
- Corticosteróides sistêmicos
- Outros medicamentos imunossupressores (por exemplo, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, pimecrolimus, tofacitinib)
- IMC > 40
- Disfunção pulmonar.
- Uso de entorpecentes.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Controle de caso
- Perspectivas de Tempo: Transversal
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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TARV contendo tenofovir
Coorte 1: ART contendo tenofovir (tenofovir disoproxil fumarato [TDF] OU tenofovir alafenamida [TAF] MAIS qualquer outro medicamento ART) prescrito para uso diário pelos profissionais de saúde primários dos participantes.
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Coleta de sangue periférico (cerca de 20 ml e 40 ml, durante as visitas de triagem e procedimento, respectivamente).
Outros nomes:
Os participantes do estudo serão submetidos a um exame físico onde os sinais vitais serão registrados (por exemplo, temperatura, pressão sanguínea, frequência cardíaca). A enfermeira registrada (RN) também realizará ausculta do coração e dos pulmões. Os participantes do estudo também serão solicitados a preencher uma pesquisa com perguntas relacionadas ao seu histórico médico, uso atual de medicamentos, histórico sexual e abuso de substâncias.
As mulheres com potencial para engravidar serão solicitadas a realizar um teste de gravidez na urina durante a segunda visita (procedimento).
Não será permitida a participação de gestantes no estudo.
A anuscopia é um exame que utiliza um instrumento pequeno, rígido e tubular chamado anuscópio (também chamado de espéculo anal).
Este é inserido alguns centímetros no reto para coletar algumas pequenas amostras de tecido mucoso.
Coletaremos 5 amostras de biópsia de reto e um cytobrush.
O EGD envolve olhar para o esôfago, estômago e primeira e segunda porção do duodeno.
Este procedimento envolve o uso de um endoscópio para remover pequenas amostras de tecido.
Este procedimento usa medicamentos sedativos conscientes administrados por uma veia no braço.
O procedimento leva cerca de 1 hora e meia a 2 horas, incluindo o tempo de recuperação.
Coletaremos 5 biópsias duodenais e um cytobrush.
Outros nomes:
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TARV poupadora de NRTI
Coorte 2: TARV poupadora de NRTI (especificamente: rilpivirina MAIS dolutegravir OU rilpivirina MAIS cabotegravir) prescrita para uso diário pelos profissionais de saúde primários dos participantes.
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Coleta de sangue periférico (cerca de 20 ml e 40 ml, durante as visitas de triagem e procedimento, respectivamente).
Outros nomes:
Os participantes do estudo serão submetidos a um exame físico onde os sinais vitais serão registrados (por exemplo, temperatura, pressão sanguínea, frequência cardíaca). A enfermeira registrada (RN) também realizará ausculta do coração e dos pulmões. Os participantes do estudo também serão solicitados a preencher uma pesquisa com perguntas relacionadas ao seu histórico médico, uso atual de medicamentos, histórico sexual e abuso de substâncias.
As mulheres com potencial para engravidar serão solicitadas a realizar um teste de gravidez na urina durante a segunda visita (procedimento).
Não será permitida a participação de gestantes no estudo.
A anuscopia é um exame que utiliza um instrumento pequeno, rígido e tubular chamado anuscópio (também chamado de espéculo anal).
Este é inserido alguns centímetros no reto para coletar algumas pequenas amostras de tecido mucoso.
Coletaremos 5 amostras de biópsia de reto e um cytobrush.
O EGD envolve olhar para o esôfago, estômago e primeira e segunda porção do duodeno.
Este procedimento envolve o uso de um endoscópio para remover pequenas amostras de tecido.
Este procedimento usa medicamentos sedativos conscientes administrados por uma veia no braço.
O procedimento leva cerca de 1 hora e meia a 2 horas, incluindo o tempo de recuperação.
Coletaremos 5 biópsias duodenais e um cytobrush.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Ativação da via do interferon tipo I/III
Prazo: Amostras de biópsia para avaliar a ativação da via do interferon serão coletadas durante a cirurgia. A avaliação desse resultado (a determinação do número de cópias do mRNA) será feita cerca de um ano após a conclusão da coleta da amostra.
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Quantificação do número de cópias de mRNA dos seguintes Genes Estimulados por Interferon (ISGs): ISG15 (ISG15 ubiquitin-like modifier), MX1 (MX dynamin-like GTPase 1) e IFI6 (interferon alpha inducible protein 6).
Os números de cópias serão determinados por PCR digital Crystal (dPCR), usando os níveis de cópias de mRNA de UBC (Ubiquitina C) como normalizadores.
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Amostras de biópsia para avaliar a ativação da via do interferon serão coletadas durante a cirurgia. A avaliação desse resultado (a determinação do número de cópias do mRNA) será feita cerca de um ano após a conclusão da coleta da amostra.
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Tamanho do reservatório de HIV proviral intacto latente no DNA do HIV associado à célula (Ca-DNA)
Prazo: Amostras de sangue para avaliar o reservatório latente do HIV serão coletadas durante a cirurgia. A avaliação deste resultado (a determinação do número de cópias do HIV) será feita cerca de um ano após a conclusão da coleta da amostra.
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Determinação do tamanho (número de cópias) do reservatório proviral intacto do HIV usando um ensaio recentemente publicado desenvolvido pelo laboratório de Hladik em conjunto com o laboratório de Jerome (referência: Levy et al., 2021, Cell Reports Medicine 2, 100243).
Este resultado será expresso como números de cópias intactas do HIV (encontradas no DNA do HIV associado a células) por 10^6 células T.
Usaremos um ensaio de PCR digital multiplexado (dPCR) que quantifica simultaneamente prováveis provírus HIV-1 intactos e linfócitos T.
Projetamos dois ensaios de PCR digital de gotículas triplex, cada um com 2 alvos únicos e 1 em comum, e normalizamos os resultados para contagens de células T baseadas em PCR.
Ambos os testes de HIV são específicos, sensíveis e reprodutíveis.
Juntos, eles estimam o número de provírus contendo todas as cinco regiões de sondagem de primer.
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Amostras de sangue para avaliar o reservatório latente do HIV serão coletadas durante a cirurgia. A avaliação deste resultado (a determinação do número de cópias do HIV) será feita cerca de um ano após a conclusão da coleta da amostra.
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Tamanho do reservatório de HIV proviral defeituoso latente no DNA do HIV associado à célula (Ca-DNA)
Prazo: Amostras de sangue para avaliar o reservatório latente do HIV serão coletadas durante a cirurgia. A avaliação deste resultado (a determinação do número de cópias do HIV) será feita cerca de um ano após a conclusão da coleta da amostra.
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Determinação do tamanho (número de cópias) do reservatório proviral defeituoso do HIV usando um ensaio recentemente publicado desenvolvido pelo laboratório de Hladik em conjunto com o laboratório de Jerome (referência: Levy et al., 2021, Cell Reports Medicine 2, 100243).
Este resultado será expresso como números de cópias defeituosas do HIV (encontradas no DNA do HIV associado à célula) por 10^6 células T.
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Amostras de sangue para avaliar o reservatório latente do HIV serão coletadas durante a cirurgia. A avaliação deste resultado (a determinação do número de cópias do HIV) será feita cerca de um ano após a conclusão da coleta da amostra.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Composição da microbiota gastrointestinal
Prazo: Amostras do Cytobrush para avaliar a microbiota intestinal serão coletadas durante a cirurgia. A avaliação deste resultado (a determinação do repertório de 16s) será feita cerca de um ano após a conclusão da coleta de amostras.
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Faremos sequenciamento de RNA 16s em amostras de cytobrush de reto e duodeno para identificar, classificar e quantificar a microbiota intestinal.
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Amostras do Cytobrush para avaliar a microbiota intestinal serão coletadas durante a cirurgia. A avaliação deste resultado (a determinação do repertório de 16s) será feita cerca de um ano após a conclusão da coleta de amostras.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Determinação de proteínas que são secretadas no reto e duodeno
Prazo: Amostras de Cytobrush para avaliar as proteínas secretadas serão coletadas durante a cirurgia. A avaliação desse resultado (a determinação do proteoma) será feita em torno de um ano após a conclusão da coleta da amostra.
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Faremos uma abordagem proteômica imparcial para caracterizar as proteínas que são secretadas no duodeno e no reto.
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Amostras de Cytobrush para avaliar as proteínas secretadas serão coletadas durante a cirurgia. A avaliação desse resultado (a determinação do proteoma) será feita em torno de um ano após a conclusão da coleta da amostra.
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Determinação do transcriptoma global
Prazo: Amostras de sangue e biópsia serão coletadas durante a cirurgia. A avaliação desse resultado (a caracterização do transcriptoma será feita em torno de um ano após a conclusão da coleta da amostra.
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Faremos análise transcriptômica global usando sequenciamento de biópsia e mRNA sanguíneo
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Amostras de sangue e biópsia serão coletadas durante a cirurgia. A avaliação desse resultado (a caracterização do transcriptoma será feita em torno de um ano após a conclusão da coleta da amostra.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: German G Gornalusse, PhD, MSc, University of Washington
- Investigador principal: Florian Hladik, MD, PhD, University of Washington
- Investigador principal: Romel D Mackelprang, PhD, MSc, University of Washington
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Inflamação
- Técnicas de investigação
- Terapêutica
- Manipulação de amostras
- Técnicas de laboratório clínico
- Técnicas e procedimentos de diagnóstico
- Diagnóstico
- Perfurações
- Procedimentos cirúrgicos, operatórios
- Procedimentos cirúrgicos minimamente invasivos
- Técnicas de diagnóstico, cirúrgico
- Endoscopia, gastrointestinal
- Técnicas de diagnóstico, sistema digestivo
- Endoscopia
- Procedimentos cirúrgicos do sistema digestivo
- Coleção de amostras de sangue
- Flebotomia
- Proctoscopia
- Endoscopia, sistema digestivo
- Gastroscopia
Outros números de identificação do estudo
- STUDY00011699
- KL2TR002317 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- R01AI134293 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- CIF
- ANALYTIC_CODE
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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