Sammenligning av immunaktivering og latent HIV-reservoarstørrelse mellom mennesker som lever med HIV på tenofovirholdig versus NRTI-fri ART
Sammenligning av immunaktivering og latent HIV-reservoarstørrelse mellom mennesker som lever med HIV (PWH) på tenofovirholdig versus NRTI-sparende ART
Målet med prosjektet er å bestemme forskjellen i immunaktivering og HIV-reservoarstørrelse mellom mennesker som lever med HIV (PWH) på tenofovirholdig antiretroviral terapi (ART) versus PWH på nukleosid revers transkriptasehemmer (NRTI)-sparende ART. Tenofovir (TFV), en fosfonert nukleosid revers transkriptasehemmer (NRTI), brukes til oral pre-eksponeringsprofylakse (PrEP).
Etterforskerne vil teste denne hypotesen: tenofovir, og kanskje NRTI-er generelt, stimulerer et type I/III-interferon også hos PWH som tar disse medikamentene. Fordi kronisk interferonstimulering kan fremme overlevelse og spredning av celler med integrert provirus, antar etterforskerne også at disse stoffene motvirker forfall av det latente HIV-reservoaret i PWH på ART. Følgelig antar forskerne at PWH som har byttet fra NRTI-holdig ART til NRTI-sparende ART, viser lavere type I/III interferonveiaktivering og lavere latent HIV-reservoarstørrelse.
Etterforskerne antar også at uavhengig av behandling, korrelerer omfanget av type I/III interferonaktivering med latent HIV-reservoarstørrelse.
Derfor søker den foreslåtte studien å svare på disse to spørsmålene. Kan det gastrointestinale epitelet påvirkes av ART, og bidra til kronisk immunaktivering og utvidelse av HIV-1-reservoaret? I så fall, hvilke terapeutiske tilnærminger kan etterforskerne implementere for å redusere HIV-1 proviral belastning? Dataene vil avsløre veier som kan målrettes terapeutisk for å behandle kronisk immunaktivering i PWH. Funnene fra denne studien vil umiddelbart oversettes til å optimalisere standarden for omsorg i PWH.
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
Studien vil være åpen, tverrsnittsstudie med to kohorter (20 deltakere per kohort vil bli rekruttert).
Kohort 1: Tenofovirholdig ART (tenofovirdisoproksilfumarat [TDF] ELLER tenofoviralafenamid [TAF] PLUSS andre ART-legemidler) foreskrevet til daglig bruk av deltakernes primærpleiere.
Kohort 2: NRTI-sparende ART (spesifikt: rilpivirin PLUS dolutegravir ELLER rilpivirin PLUS cabotegravir) foreskrevet til daglig bruk av deltakernes primærpleiere.
Etterforskerne planlegger å teste type I/III IFN (interferon)-veiaktivering ved bruk av Crystal digital PCR (Crystal-dPCR) for å kvantifisere mRNA-kopinummer av ISG15 (ISG15 ubiquitin-lignende modifikator), MX1 (MX dynamin som GTPase 1) og IFI6 ( interferon alfa-induserbart protein 6). RNA vil bli isolert fra de rektale og duodenale biopsiene lagret i RNALater ved å bruke RNeasy Fibrous Tissue Mini Kit (Qiagen) og fra PBMC ved å bruke RNeasy Plus Mini Kit (Qiagen). Crystal-dPCR vil bli utført på et 6-farget Naica Crystal digitalt PCR-instrument (Stilla Technologies).
Det latente HIV-reservoaret vil bli målt i DNA avledet fra mononukleære celler fra perifert blod (PBMC) ved å bruke en ny intakt/defekt proviral HIV DNA Crystal-dPCR-analyse utviklet i fellesskap av Hladik- og Jerome-gruppene i Seattle.
Studietype
Registrering (Antatt)
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Forente stater, 98104
- University of Washington Positive Research and the Gastroenterology Clinic at Harborview Medical Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Bekreftet HIV-infeksjon, ved to forskjellige positive antistofftester og/eller påviselig plasma HIV RNA på to forskjellige datoer
- ≥18 og ≤65 år
- Stabil bruk av ART-medisin i ≥ 1 år
- Ingen bytte av ART-kur innen de siste 180 dagene
- CD4 > 350/mm3 i løpet av de siste 180 dagene
- HIV RNA 1000 HIV RNA kopier / ml
- Karnofsky-score ≥80
- Vilje og evne til å gi informert samtykke til studiedeltakelse
- Vilje til å gjennomgå alle nødvendige studieprosedyrer
Ekskluderingskriterier:
- Aktiv malignitet inkludert myelodysplastisk syndrom eller myeloproliferativ sykdom innen 24 uker før studiestart
- Tidligere organ- eller benmargstransplantasjon
- Diagnostisert autoimmun sykdom
- Medisinsk behov for pågående behandling med et immundempende medikament
- Diagnose av AIDS (definert som enhver AIDS-definerende opportunistisk infeksjon eller kreft, eller en historie med blod CD4+ T-celletall < 200/μL)
- Aktiv opportunistisk infeksjon
- Oppkast eller diaré som forbyr konsekvent bruk av ART
- Gravid eller ammende
- Overdreven inntak av etanol bestemt av en AUDIT-score på >8
- Stoffmisbruk
- Historie om medisinsk manglende overholdelse
Følgende laboratorieverdier (< 30 dager før påmelding):
- Hemoglobin < 8,5 mg/dL
- Blodplateantall < 100 000/μL
- Koagulasjonstester (PT/PTT) over normal referanse
- Kreatininclearance < 60 ml/min
Bruk av ikke-tillatte medisiner:
- Systemiske kortikosteroider
- Andre immundempende medisiner (f.eks. ciklosporin, sirolimus, takrolimus, pimecrolimus, tofacitinib)
- BMI > 40
- Pulmonal dysfunksjon.
- Bruk av narkotika.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Observasjonsmodeller: Case-Control
- Tidsperspektiver: Tverrsnitt
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Tenofovirholdig ART
Kohort 1: Tenofovirholdig ART (tenofovirdisoproksilfumarat [TDF] ELLER tenofoviralafenamid [TAF] PLUSS andre ART-legemidler) foreskrevet til daglig bruk av deltakernes primærpleiere.
|
Uttak av perifert blod (ca. 20 ml og 40 ml under henholdsvis screening og prosedyrebesøk).
Andre navn:
Studiedeltakere vil gjennomgå en fysisk eksamen hvor vitale verdier vil bli registrert (f.eks. temperatur, blodtrykk, hjertefrekvens). Registrert sykepleier (RN) vil også utføre auskultasjon av hjerte og lunger. Studiedeltakere vil også bli bedt om å fylle ut en spørreundersøkelse med spørsmål knyttet til hans/hennes sykehistorie, nåværende bruk av medisiner, seksuell historie og rusmisbruk.
Kvinner i fertil alder vil bli bedt om å ta en uringraviditetstest under det andre (prosedyre) besøket.
Gravide kvinner vil ikke få delta i studien.
Anoskopien er en undersøkelse ved hjelp av et lite, stivt, rørformet instrument kalt anoskop (også kalt analspekulum).
Dette settes inn noen få centimeter inn i endetarmen for å samle noen små prøver av slimhinnevev.
Vi vil samle inn 5 endetarmsbiopsiprøver og en cytobørste.
EGD innebærer å se på spiserøret, magesekken og første og andre del av tolvfingertarmen.
Denne prosedyren innebærer bruk av et endoskop for å fjerne små vevsprøver.
Denne prosedyren bruker bevisste sedasjonsmedisiner gitt av en vene i armen.
Prosedyren tar ca. 1½-2 timer, inkludert tid for restitusjon.
Vi skal samle inn 5 duodenale biopsier og en cytobørste.
Andre navn:
|
|
NRTI-besparende KUNST
Kohort 2: NRTI-sparende ART (spesifikt: rilpivirin PLUS dolutegravir ELLER rilpivirin PLUS cabotegravir) foreskrevet til daglig bruk av deltakernes primærpleiere.
|
Uttak av perifert blod (ca. 20 ml og 40 ml under henholdsvis screening og prosedyrebesøk).
Andre navn:
Studiedeltakere vil gjennomgå en fysisk eksamen hvor vitale verdier vil bli registrert (f.eks. temperatur, blodtrykk, hjertefrekvens). Registrert sykepleier (RN) vil også utføre auskultasjon av hjerte og lunger. Studiedeltakere vil også bli bedt om å fylle ut en spørreundersøkelse med spørsmål knyttet til hans/hennes sykehistorie, nåværende bruk av medisiner, seksuell historie og rusmisbruk.
Kvinner i fertil alder vil bli bedt om å ta en uringraviditetstest under det andre (prosedyre) besøket.
Gravide kvinner vil ikke få delta i studien.
Anoskopien er en undersøkelse ved hjelp av et lite, stivt, rørformet instrument kalt anoskop (også kalt analspekulum).
Dette settes inn noen få centimeter inn i endetarmen for å samle noen små prøver av slimhinnevev.
Vi vil samle inn 5 endetarmsbiopsiprøver og en cytobørste.
EGD innebærer å se på spiserøret, magesekken og første og andre del av tolvfingertarmen.
Denne prosedyren innebærer bruk av et endoskop for å fjerne små vevsprøver.
Denne prosedyren bruker bevisste sedasjonsmedisiner gitt av en vene i armen.
Prosedyren tar ca. 1½-2 timer, inkludert tid for restitusjon.
Vi skal samle inn 5 duodenale biopsier og en cytobørste.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Type I/III aktivering av interferonvei
Tidsramme: Biopsiprøver for å vurdere aktivering av interferonveier vil bli samlet inn under operasjonen. Vurderingen av dette resultatet (bestemmelsen av mRNA-kopinummer) vil bli gjort innen ett år etter fullført prøveinnsamling.
|
Kvantifisering av mRNA-kopinummeret til følgende interferonstimulerte gener (ISG): ISG15 (ISG15 ubiquitin-lignende modifikator), MX1 (MX dynamin-lignende GTPase 1) og IFI6 (interferon alfa-induserbart protein 6).
Kopinummer vil bli bestemt av Crystal digital PCR (dPCR), ved å bruke nivåene av UBC (Ubiquitin C) mRNA-kopier som normalisatorer.
|
Biopsiprøver for å vurdere aktivering av interferonveier vil bli samlet inn under operasjonen. Vurderingen av dette resultatet (bestemmelsen av mRNA-kopinummer) vil bli gjort innen ett år etter fullført prøveinnsamling.
|
|
Størrelsen på det latente intakte provirale HIV-reservoaret i celleassosiert HIV-DNA (Ca-DNA)
Tidsramme: Blodprøver for å vurdere det latente HIV-reservoaret vil bli tatt under operasjonen. Vurderingen av dette utfallet (fastsettelsen av HIV-kopinummeret) vil bli gjort innen ett år etter fullført prøveinnsamling.
|
Bestemmelse av størrelse (kopinummer) av HIV-proviral intakt reservoar ved hjelp av en nylig publisert analyse Hladiks laboratorium utviklet sammen med Jeromes laboratorium (referanse: Levy et al., 2021, Cell Reports Medicine 2, 100243).
Dette utfallet vil bli uttrykt som intakt HIV-kopiantall (finnes i celleassosiert HIV-DNA) per 10^6 T-celler.
Vi vil bruke en multiplekset digital PCR (dPCR)-analyse som samtidig kvantifiserer sannsynlige intakte HIV-1-provirus og T-lymfocytter.
Vi designet to triplex dråper digitale PCR-analyser, hver med 2 unike mål og 1 til felles, og normaliserer resultatene til PCR-baserte T-celletall.
Begge HIV-analysene er spesifikke, sensitive og reproduserbare.
Sammen anslår de antallet provirus som inneholder alle fem primer-probe-regionene.
|
Blodprøver for å vurdere det latente HIV-reservoaret vil bli tatt under operasjonen. Vurderingen av dette utfallet (fastsettelsen av HIV-kopinummeret) vil bli gjort innen ett år etter fullført prøveinnsamling.
|
|
Størrelsen på det latente defekte provirale HIV-reservoaret i celleassosiert HIV-DNA (Ca-DNA)
Tidsramme: Blodprøver for å vurdere det latente HIV-reservoaret vil bli tatt under operasjonen. Vurderingen av dette utfallet (fastsettelsen av HIV-kopinummeret) vil bli gjort innen ett år etter fullført prøveinnsamling.
|
Bestemmelse av størrelse (kopinummer) av det HIV proviral defekte reservoaret ved hjelp av en nylig publisert analyse Hladiks laboratorium utviklet sammen med Jeromes laboratorium (referanse: Levy et al., 2021, Cell Reports Medicine 2, 100243).
Dette utfallet vil bli uttrykt som defekte HIV-kopiantall (finnes i celleassosiert HIV-DNA) per 10^6 T-celler.
|
Blodprøver for å vurdere det latente HIV-reservoaret vil bli tatt under operasjonen. Vurderingen av dette utfallet (fastsettelsen av HIV-kopinummeret) vil bli gjort innen ett år etter fullført prøveinnsamling.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sammensetning av gastrointestinal mikrobiota
Tidsramme: Cytobørsteprøver for å vurdere tarmmikrobiota vil bli samlet inn under operasjonen. Vurderingen av dette resultatet (fastsettelsen av 16-tallsrepertoaret) vil bli gjort innen ett år etter fullført prøveinnsamling.
|
Vi vil gjøre 16s RNA-sekvensering i endetarms- og tolvfingertarmcytobørsteprøver for å identifisere, klassifisere og kvantifisere tarmmikrobiota.
|
Cytobørsteprøver for å vurdere tarmmikrobiota vil bli samlet inn under operasjonen. Vurderingen av dette resultatet (fastsettelsen av 16-tallsrepertoaret) vil bli gjort innen ett år etter fullført prøveinnsamling.
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Bestemmelse av proteiner som skilles ut i endetarmen og tolvfingertarmen
Tidsramme: Cytobørsteprøver for å vurdere utskilte proteiner vil bli samlet inn under operasjonen. Vurderingen av dette resultatet (bestemmelsen av proteomet) vil bli gjort innen ett år etter fullført prøveinnsamling.
|
Vi vil gjennomføre en objektiv proteomikk-tilnærming for å karakterisere proteinene som skilles ut i både tolvfingertarmen og endetarmen.
|
Cytobørsteprøver for å vurdere utskilte proteiner vil bli samlet inn under operasjonen. Vurderingen av dette resultatet (bestemmelsen av proteomet) vil bli gjort innen ett år etter fullført prøveinnsamling.
|
|
Bestemmelse av det globale transkriptomet
Tidsramme: Blod- og biopsiprøver vil bli tatt under operasjonen. Vurderingen av dette resultatet (karakteriseringen av transkriptomet vil bli gjort innen ett år etter fullført prøveinnsamling.
|
Vi vil gjøre global transkriptomisk analyse ved hjelp av sekvensering av biopsi og blod-mRNA
|
Blod- og biopsiprøver vil bli tatt under operasjonen. Vurderingen av dette resultatet (karakteriseringen av transkriptomet vil bli gjort innen ett år etter fullført prøveinnsamling.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: German G Gornalusse, PhD, MSc, University of Washington
- Hovedetterforsker: Florian Hladik, MD, PhD, University of Washington
- Hovedetterforsker: Romel D Mackelprang, PhD, MSc, University of Washington
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- STUDY00011699
- KL2TR002317 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
- R01AI134293 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- STUDY_PROTOCOL
- ICF
- ANALYTIC_CODE
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .