Porovnání imunitní aktivace a velikosti latentního HIV rezervoáru mezi lidmi žijícími s HIV na ART obsahujícím tenofovir versus ART bez NRTI
Porovnání imunitní aktivace a velikosti latentního HIV rezervoáru mezi lidmi žijícími s HIV (PWH) na ART obsahujícím tenofovir versus NRTI šetřící ART
Cílem projektu je určit rozdíl v imunitní aktivaci a velikosti rezervoáru HIV mezi lidmi žijícími s HIV (PWH) na antiretrovirové terapii obsahující tenofovir (ART) a PWH na ART šetřícím nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI). Tenofovir (TFV), fosfonovaný nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI), se používá k perorální preexpoziční profylaxi (PrEP).
Výzkumníci budou testovat tuto hypotézu: tenofovir a možná NRTI obecně stimulují interferon typu I/III také u PWH, kteří užívají tyto léky. Protože chronická stimulace interferonem může podporovat přežití a proliferaci buněk s integrovaným provirem, vědci také předpokládají, že tyto léky antagonizují rozpad latentního rezervoáru HIV v PWH na ART. V důsledku toho vědci předpokládají, že PWH, kteří přešli z ART obsahujícího NRTI na ART šetřící NRTI, vykazují nižší aktivaci interferonové dráhy typu I/III a menší velikost rezervoáru latentního HIV.
Výzkumníci také předpokládají, že nezávisle na léčbě koreluje rozsah aktivace interferonu typu I/III s velikostí latentního zásobníku HIV.
Navrhovaná studie se tedy snaží na tyto dvě otázky odpovědět. Může být gastrointestinální epitel ovlivněn ART a přispět k chronické imunitní aktivaci a expanzi HIV-1 rezervoáru? Pokud ano, jaké terapeutické přístupy mohou výzkumníci zavést ke snížení provirální zátěže HIV-1? Data odhalí cesty, které lze terapeuticky zacílit k léčbě chronické imunitní aktivace u PWH. Výsledky této studie se okamžitě promítnou do optimalizace standardu péče o PWH.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Studie bude otevřená, průřezová, dvoukohortová (bude přijato 20 účastníků na kohortu).
Kohorta 1: ART obsahující tenofovir (tenofovir disoproxil fumarát [TDF] NEBO tenofovir alafenamid [TAF] PLUS jakékoli jiné ART léky) předepsané pro každodenní použití poskytovateli primární péče účastníků.
Kohorta 2: NRTI šetřící ART (konkrétně: rilpivirin PLUS dolutegravir NEBO rilpivirin PLUS cabotegravir) předepsané pro každodenní použití poskytovateli primární péče účastníků.
Vyšetřovatelé plánují otestovat aktivaci IFN (interferonové) dráhy typu I/III pomocí krystalové digitální PCR (Crystal-dPCR) ke kvantifikaci počtu kopií mRNA ISG15 (ISG15 modifikátor podobný ubikvitinu), MX1 (MX dynamin jako GTPáza 1) a IFI6 ( interferonem alfa indukovatelný protein 6). RNA bude izolována z rektálních a duodenálních biopsií uložených v RNALater pomocí RNeasy Fibrous Tissue Mini Kit (Qiagen) a z PBMC pomocí RNeasy Plus Mini Kit (Qiagen). Crystal-dPCR bude prováděna na 6barevném digitálním PCR přístroji Naica Crystal (Stilla Technologies).
Latentní rezervoár HIV bude měřen v DNA odvozené z mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) pomocí nového testu Intaktní/defektní provirové HIV DNA Crystal-dPCR vyvinutého společně skupinami Hladik a Jerome v Seattlu.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Spojené státy, 98104
- University of Washington Positive Research and the Gastroenterology Clinic at Harborview Medical Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Potvrzená infekce HIV dvěma různými pozitivními testy na protilátky a/nebo detekovatelnou plazmatickou HIV RNA ve dvou různých datech
- ≥18 a ≤65 let
- Stabilní užívání léků ART po dobu ≥ 1 roku
- Žádná změna režimu ART za posledních 180 dní
- CD4 > 350/mm3 za posledních 180 dní
- HIV RNA 1000 kopií HIV RNA/ml
- Karnofského skóre ≥80
- Ochota a schopnost poskytnout informovaný souhlas s účastí ve studii
- Ochota podstoupit všechny požadované studijní procedury
Kritéria vyloučení:
- Aktivní malignita včetně myelodysplastického syndromu nebo myeloproliferativního onemocnění během 24 týdnů před vstupem do studie
- Předchozí transplantace orgánu nebo kostní dřeně
- Diagnostikované autoimunitní onemocnění
- Lékařská potřeba pokračující léčby imunosupresivním lékem
- Diagnóza AIDS (definovaná jako jakákoliv AIDS definující oportunní infekce nebo rakovina nebo anamnéza počtu CD4+ T buněk v krvi < 200/μl)
- Aktivní oportunní infekce
- Zvracení nebo průjem, které znemožňují důsledné používání ART
- Těhotné nebo kojící
- Nadměrné požití etanolu zjištěné skóre AUDIT >8
- Zneužívání návykových látek
- Anamnéza lékařského noncompliance
Následující laboratorní hodnoty (< 30 dní před zápisem):
- Hemoglobin < 8,5 mg/dl
- Počet krevních destiček < 100 000/μL
- Testy koagulace (PT/PTT) nad normální referenční hodnotou
- Clearance kreatininu < 60 ml/min
Užívání zakázaných léků:
- Systémové kortikosteroidy
- Jiné imunosupresivní léky (např. cyklosporin, sirolimus, takrolimus, pimekrolimus, tofacitinib)
- BMI > 40
- Plicní dysfunkce.
- Užívání narkotik.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Observační modely: Case-Control
- Časové perspektivy: Průřezový
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
ART obsahující tenofovir
Kohorta 1: ART obsahující tenofovir (tenofovir disoproxil fumarát [TDF] NEBO tenofovir alafenamid [TAF] PLUS jakékoli jiné ART léky) předepsané pro každodenní použití poskytovateli primární péče účastníků.
|
Odběr periferní krve (asi 20 ml a 40 ml během screeningu a návštěvy zákroku).
Ostatní jména:
Účastníci studie podstoupí fyzickou zkoušku, kde budou zaznamenány vitální údaje (např. teplota, krevní tlak, srdeční frekvence). Registrovaná sestra (RN) také provede auskultaci srdce a plic. Účastníci studie budou také požádáni, aby vyplnili dotazník s otázkami týkajícími se jeho/její anamnézy, současného užívání léků, sexuální historie a zneužívání návykových látek.
Ženy ve fertilním věku budou požádány, aby si během druhé (procedury) návštěvy provedly těhotenský test z moči.
Těhotné ženy se studie nebudou moci zúčastnit.
Anoskopie je vyšetření pomocí malého, tuhého, trubicového nástroje zvaného anoskop (také nazývaného anální spekulum).
To se vloží několik palců do konečníku, aby se shromáždily malé vzorky slizniční tkáně.
Odebereme 5 vzorků biopsie rekta a jeden cytobrush.
EGD zahrnuje pohled na jícen, žaludek a první a druhou část duodena.
Tento postup zahrnuje použití endoskopu k odstranění malých vzorků tkáně.
Tento postup využívá léky na sedaci při vědomí podávané žílou na paži.
Procedura trvá asi 1½-2 hodiny, včetně času na zotavení.
Odebereme 5 duodenálních biopsií a jeden cytobrush.
Ostatní jména:
|
|
NRTI šetřící ART
Kohorta 2: NRTI šetřící ART (konkrétně: rilpivirin PLUS dolutegravir NEBO rilpivirin PLUS cabotegravir) předepsané pro každodenní použití poskytovateli primární péče účastníků.
|
Odběr periferní krve (asi 20 ml a 40 ml během screeningu a návštěvy zákroku).
Ostatní jména:
Účastníci studie podstoupí fyzickou zkoušku, kde budou zaznamenány vitální údaje (např. teplota, krevní tlak, srdeční frekvence). Registrovaná sestra (RN) také provede auskultaci srdce a plic. Účastníci studie budou také požádáni, aby vyplnili dotazník s otázkami týkajícími se jeho/její anamnézy, současného užívání léků, sexuální historie a zneužívání návykových látek.
Ženy ve fertilním věku budou požádány, aby si během druhé (procedury) návštěvy provedly těhotenský test z moči.
Těhotné ženy se studie nebudou moci zúčastnit.
Anoskopie je vyšetření pomocí malého, tuhého, trubicového nástroje zvaného anoskop (také nazývaného anální spekulum).
To se vloží několik palců do konečníku, aby se shromáždily malé vzorky slizniční tkáně.
Odebereme 5 vzorků biopsie rekta a jeden cytobrush.
EGD zahrnuje pohled na jícen, žaludek a první a druhou část duodena.
Tento postup zahrnuje použití endoskopu k odstranění malých vzorků tkáně.
Tento postup využívá léky na sedaci při vědomí podávané žílou na paži.
Procedura trvá asi 1½-2 hodiny, včetně času na zotavení.
Odebereme 5 duodenálních biopsií a jeden cytobrush.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Aktivace interferonové dráhy typu I/III
Časové okno: Bioptické vzorky k posouzení aktivace interferonové dráhy budou odebrány během operace. Hodnocení tohoto výsledku (určení počtu kopií mRNA) bude provedeno přibližně do jednoho roku od dokončení odběru vzorků.
|
Kvantifikace počtu kopií mRNA následujících interferonem stimulovaných genů (ISG): ISG15 (ISG15 modifikátor podobný ubikvitinu), MX1 (MX dynaminu podobná GTPáza 1) a IFI6 (interferonem alfa indukovatelný protein 6).
Počty kopií budou určeny pomocí Crystal digital PCR (dPCR), s použitím hladin UBC (Ubiquitin C) mRNA kopií jako normalizátorů.
|
Bioptické vzorky k posouzení aktivace interferonové dráhy budou odebrány během operace. Hodnocení tohoto výsledku (určení počtu kopií mRNA) bude provedeno přibližně do jednoho roku od dokončení odběru vzorků.
|
|
Velikost latentního intaktního provirového rezervoáru HIV v buněčně asociované HIV DNA (Ca-DNA)
Časové okno: Vzorky krve k posouzení latentního rezervoáru HIV budou odebrány během operace. Hodnocení tohoto výsledku (určení počtu kopií HIV) bude provedeno přibližně do jednoho roku od dokončení odběru vzorků.
|
Určení velikosti (počet kopií) neporušeného rezervoáru proviru HIV pomocí nedávno publikovaného testu vyvinutého Hladikovou laboratoří společně s Jeromeovou laboratoří (odkaz: Levy et al., 2021, Cell Reports Medicine 2, 100243).
Tento výsledek bude vyjádřen jako počet intaktních kopií HIV (nalezených v DNA asociované s buňkami HIV) na 10^6 T buněk.
Použijeme multiplexní digitální PCR (dPCR) test, který současně kvantifikuje pravděpodobně intaktní HIV-1 proviry a T lymfocyty.
Navrhli jsme dva triplexní kapkové digitální testy PCR, každý se 2 jedinečnými cíli a 1 společným, a normalizovali jsme výsledky na počty T buněk založené na PCR.
Oba testy HIV jsou specifické, citlivé a reprodukovatelné.
Společně odhadují počet provirů obsahujících všech pět oblastí primer-sonda.
|
Vzorky krve k posouzení latentního rezervoáru HIV budou odebrány během operace. Hodnocení tohoto výsledku (určení počtu kopií HIV) bude provedeno přibližně do jednoho roku od dokončení odběru vzorků.
|
|
Velikost latentního defektního rezervoáru provirového HIV v buněčně asociované HIV DNA (Ca-DNA)
Časové okno: Vzorky krve k posouzení latentního rezervoáru HIV budou odebrány během operace. Hodnocení tohoto výsledku (určení počtu kopií HIV) bude provedeno přibližně do jednoho roku od dokončení odběru vzorků.
|
Určení velikosti (počet kopií) defektního rezervoáru HIV proviru pomocí nedávno publikovaného testu vyvinutého Hladikovou laboratoří společně s Jeromeovou laboratoří (odkaz: Levy et al., 2021, Cell Reports Medicine 2, 100243).
Tento výsledek bude vyjádřen jako počet defektních kopií HIV (nalezených v buněčně asociované HIV DNA) na 10^6 T buněk.
|
Vzorky krve k posouzení latentního rezervoáru HIV budou odebrány během operace. Hodnocení tohoto výsledku (určení počtu kopií HIV) bude provedeno přibližně do jednoho roku od dokončení odběru vzorků.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Složení gastrointestinální mikroflóry
Časové okno: Vzorky cytobrush k posouzení střevní mikroflóry budou odebrány během operace. Posouzení tohoto výsledku (určení repertoáru 16 let) bude provedeno přibližně do jednoho roku od ukončení odběru vzorků.
|
Provedeme 16s sekvenování RNA ve vzorcích rekta a duodenálních cytokartáčů, abychom identifikovali, klasifikovali a kvantifikovali střevní mikroflóru.
|
Vzorky cytobrush k posouzení střevní mikroflóry budou odebrány během operace. Posouzení tohoto výsledku (určení repertoáru 16 let) bude provedeno přibližně do jednoho roku od ukončení odběru vzorků.
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Stanovení proteinů, které se vylučují v konečníku a duodenu
Časové okno: Během chirurgického zákroku budou odebrány vzorky cytobrush pro hodnocení sekretovaných proteinů. Hodnocení tohoto výsledku (určení proteomu) bude provedeno přibližně do jednoho roku od dokončení odběru vzorků.
|
Provedeme nezaujatý proteomický přístup k charakterizaci proteinů, které jsou vylučovány jak v duodenu, tak v konečníku.
|
Během chirurgického zákroku budou odebrány vzorky cytobrush pro hodnocení sekretovaných proteinů. Hodnocení tohoto výsledku (určení proteomu) bude provedeno přibližně do jednoho roku od dokončení odběru vzorků.
|
|
Stanovení globálního transkriptomu
Časové okno: Během operace budou odebrány vzorky krve a biopsie. Posouzení tohoto výsledku (charakterizace transkriptomu bude provedena přibližně do jednoho roku od dokončení odběru vzorků.
|
Provedeme globální transkriptomickou analýzu pomocí sekvenování biopsie a krevní mRNA
|
Během operace budou odebrány vzorky krve a biopsie. Posouzení tohoto výsledku (charakterizace transkriptomu bude provedena přibližně do jednoho roku od dokončení odběru vzorků.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: German G Gornalusse, PhD, MSc, University of Washington
- Vrchní vyšetřovatel: Florian Hladik, MD, PhD, University of Washington
- Vrchní vyšetřovatel: Romel D Mackelprang, PhD, MSc, University of Washington
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Patologické stavy, příznaky a symptomy
- Zánět
- Vyšetřovací techniky
- Terapeutika
- Manipulace se vzorkem
- Klinické laboratorní techniky
- Diagnostické techniky a postupy
- Diagnóza
- Vpichy
- Chirurgické postupy, operativní
- Minimálně invazivní chirurgické zákroky
- Diagnostické techniky, chirurgické
- Endoskopie, gastrointestinální
- Diagnostické techniky, trávicí systém
- Endoskopie
- Chirurgické zákroky na trávicí systém
- Sběr vzorků krve
- Flebotomie
- Proctoskopie
- Endoskopie, trávicí systém
- Gastroskopie
Další identifikační čísla studie
- STUDY00011699
- KL2TR002317 (Grant/smlouva NIH USA)
- R01AI134293 (Grant/smlouva NIH USA)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- PROTOKOL STUDY
- ICF
- ANALYTIC_CODE
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .