Confronto tra l'attivazione immunitaria e le dimensioni del serbatoio dell'HIV latente tra le persone che vivono con l'HIV con ART contenente tenofovir rispetto a ART senza NRTI
Confronto tra l'attivazione immunitaria e la dimensione del serbatoio dell'HIV latente tra le persone che vivono con l'HIV (PWH) con ART contenente tenofovir rispetto a ART risparmiatrice di NRTI
L'obiettivo del progetto è determinare la differenza nell'attivazione immunitaria e nella dimensione del serbatoio dell'HIV tra le persone che vivono con l'HIV (PWH) in terapia antiretrovirale contenente tenofovir (ART) rispetto a PWH in terapia con inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (NRTI)-risparmiatore di ART. Tenofovir (TFV), un inibitore nucleosidico fosfonato della trascrittasi inversa (NRTI), viene utilizzato per la profilassi orale pre-esposizione (PrEP).
Gli investigatori testeranno questa ipotesi: il tenofovir, e forse gli NRTI in generale, stimolano un interferone di tipo I/III anche nelle PWH che assumono questi farmaci. Poiché la stimolazione cronica dell'interferone può promuovere la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule con provirus integrato, i ricercatori ipotizzano anche che questi farmaci antagonizzino il decadimento del serbatoio latente dell'HIV in PWH su ART. Di conseguenza, i ricercatori ipotizzano che le PWH che sono passate dall'ART contenente NRTI all'ART che risparmia NRTI mostrino un'attivazione della via dell'interferone di tipo I/III inferiore e una dimensione inferiore del serbatoio dell'HIV latente.
I ricercatori ipotizzano inoltre che, indipendentemente dal trattamento, l'estensione dell'attivazione dell'interferone di tipo I/III sia correlata alla dimensione latente del serbatoio dell'HIV.
Pertanto, lo studio proposto cerca di rispondere a queste due domande. L'epitelio gastrointestinale può essere influenzato dall'ART e contribuire all'attivazione immunitaria cronica e all'espansione del serbatoio dell'HIV-1? In tal caso, quali approcci terapeutici possono attuare gli investigatori per ridurre il carico provirale dell'HIV-1? I dati riveleranno percorsi che possono essere mirati terapeuticamente per trattare l'attivazione immunitaria cronica in PWH. I risultati di questo studio si tradurranno immediatamente per ottimizzare lo standard di cura in PWH.
Panoramica dello studio
Stato
Descrizione dettagliata
Lo studio sarà in aperto, trasversale, a due coorti (saranno reclutati 20 partecipanti per coorte).
Coorte 1: ART contenente tenofovir (tenofovir disoproxil fumarato [TDF] O tenofovir alafenamide [TAF] PIÙ qualsiasi altro farmaco ART) prescritto per l'uso quotidiano dai fornitori di cure primarie dei partecipanti.
Coorte 2: ART con risparmio di NRTI (in particolare: rilpivirina PLUS dolutegravir O rilpivirina PLUS cabotegravir) prescritta per l'uso quotidiano dai fornitori di cure primarie dei partecipanti.
I ricercatori hanno in programma di testare l'attivazione del percorso IFN (interferone) di tipo I/III utilizzando la PCR digitale Crystal (Crystal-dPCR) per quantificare i numeri di copie dell'mRNA di ISG15 (modificatore simile all'ubiquitina ISG15), MX1 (dinamina MX come GTPase 1) e IFI6 ( proteina inducibile dell'interferone alfa 6). L'RNA sarà isolato dalle biopsie rettali e duodenali conservate in RNALater utilizzando il RNeasy Fibrous Tissue Mini Kit (Qiagen) e dalle PBMC utilizzando il RNeasy Plus Mini Kit (Qiagen). La Crystal-dPCR sarà eseguita su uno strumento per PCR digitale Naica Crystal a 6 colori (Stilla Technologies).
Il serbatoio dell'HIV latente sarà misurato nel DNA derivato da cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) utilizzando un nuovo test Crystal-dPCR del DNA dell'HIV provirale intatto/difettoso sviluppato congiuntamente dai gruppi Hladik e Jerome a Seattle.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Washington
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Seattle, Washington, Stati Uniti, 98104
- University of Washington Positive Research and the Gastroenterology Clinic at Harborview Medical Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Infezione da HIV confermata, da due diversi test anticorpali positivi e/o HIV RNA plasmatico rilevabile in due date diverse
- ≥18 e ≤65 anni di età
- Uso stabile di farmaci ART per ≥ 1 anno
- Nessun cambio di regime ART negli ultimi 180 giorni
- CD4 > 350/mm3 negli ultimi 180 giorni
- HIV RNA 1000 copie di HIV RNA / mL
- Punteggio Karnofsky ≥80
- Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato per la partecipazione allo studio
- Disponibilità a sottoporsi a tutte le procedure di studio richieste
Criteri di esclusione:
- Tumore maligno attivo inclusa la sindrome mielodisplastica o malattia mieloproliferativa entro 24 settimane prima dell'ingresso nello studio
- Pregresso trapianto di organi o midollo osseo
- Malattia autoimmune diagnosticata
- Necessità medica di trattamento in corso con un farmaco immunosoppressore
- Diagnosi di AIDS (definita come qualsiasi infezione o cancro opportunistico che definisce l'AIDS, o una storia di conta delle cellule T CD4+ nel sangue < 200/μL)
- Infezione opportunistica attiva
- Vomito o diarrea che vieta l'uso costante di ART
- Incinta o allattamento
- Ingestione eccessiva di etanolo determinata da un punteggio AUDIT >8
- Abuso di sostanze
- Storia di non conformità medica
I seguenti valori di laboratorio (<30 giorni prima dell'arruolamento):
- Emoglobina < 8,5 mg/dL
- Conta piastrinica < 100.000/μL
- Test di coagulazione (PT/PTT) superiori al riferimento normale
- Clearance della creatinina < 60 ml/min
Utilizzo di farmaci non consentiti:
- Corticosteroidi sistemici
- Altri farmaci immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, pimecrolimus, tofacitinib)
- IMC > 40
- Disfunzione polmonare.
- Uso di stupefacenti.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Modelli osservazionali: Caso di controllo
- Prospettive temporali: Trasversale
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
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ART. contenente tenofovir
Coorte 1: ART contenente tenofovir (tenofovir disoproxil fumarato [TDF] O tenofovir alafenamide [TAF] PIÙ qualsiasi altro farmaco ART) prescritto per l'uso quotidiano dai fornitori di cure primarie dei partecipanti.
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Prelievo di sangue periferico (circa 20 ml e 40 ml, rispettivamente durante le visite di screening e di procedura).
Altri nomi:
I partecipanti allo studio saranno sottoposti a un esame fisico in cui verranno registrati i parametri vitali (ad es. temperatura, pressione sanguigna, frequenza cardiaca). L'infermiere registrato (RN) eseguirà anche l'auscultazione del cuore e dei polmoni. Ai partecipanti allo studio verrà inoltre chiesto di compilare un sondaggio con domande relative alla sua storia medica, all'uso attuale di farmaci, alla storia sessuale e all'abuso di sostanze.
Alle donne in età fertile verrà chiesto di eseguire un test di gravidanza sulle urine durante la seconda visita (procedura).
Le donne in gravidanza non potranno partecipare allo studio.
L'anoscopia è un esame che utilizza un piccolo strumento tubolare rigido chiamato anoscopio (chiamato anche speculum anale).
Questo viene inserito a pochi centimetri nel retto per raccogliere alcuni piccoli campioni di tessuto mucoso.
Raccoglieremo 5 campioni di biopsia rettale e un cytobrush.
L'EGD prevede l'osservazione dell'esofago, dello stomaco e della prima e della seconda porzione del duodeno.
Questa procedura prevede l'uso di un endoscopio per rimuovere piccoli campioni di tessuto.
Questa procedura utilizza farmaci per la sedazione cosciente somministrati da una vena del braccio.
La procedura richiede circa 1½-2 ore, compreso il tempo per il recupero.
Raccoglieremo 5 biopsie duodenali e un cytobrush.
Altri nomi:
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NRTI-risparmio ART
Coorte 2: ART con risparmio di NRTI (in particolare: rilpivirina PLUS dolutegravir O rilpivirina PLUS cabotegravir) prescritta per l'uso quotidiano dai fornitori di cure primarie dei partecipanti.
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Prelievo di sangue periferico (circa 20 ml e 40 ml, rispettivamente durante le visite di screening e di procedura).
Altri nomi:
I partecipanti allo studio saranno sottoposti a un esame fisico in cui verranno registrati i parametri vitali (ad es. temperatura, pressione sanguigna, frequenza cardiaca). L'infermiere registrato (RN) eseguirà anche l'auscultazione del cuore e dei polmoni. Ai partecipanti allo studio verrà inoltre chiesto di compilare un sondaggio con domande relative alla sua storia medica, all'uso attuale di farmaci, alla storia sessuale e all'abuso di sostanze.
Alle donne in età fertile verrà chiesto di eseguire un test di gravidanza sulle urine durante la seconda visita (procedura).
Le donne in gravidanza non potranno partecipare allo studio.
L'anoscopia è un esame che utilizza un piccolo strumento tubolare rigido chiamato anoscopio (chiamato anche speculum anale).
Questo viene inserito a pochi centimetri nel retto per raccogliere alcuni piccoli campioni di tessuto mucoso.
Raccoglieremo 5 campioni di biopsia rettale e un cytobrush.
L'EGD prevede l'osservazione dell'esofago, dello stomaco e della prima e della seconda porzione del duodeno.
Questa procedura prevede l'uso di un endoscopio per rimuovere piccoli campioni di tessuto.
Questa procedura utilizza farmaci per la sedazione cosciente somministrati da una vena del braccio.
La procedura richiede circa 1½-2 ore, compreso il tempo per il recupero.
Raccoglieremo 5 biopsie duodenali e un cytobrush.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Attivazione della via dell'interferone di tipo I/III
Lasso di tempo: Campioni bioptici per valutare l'attivazione della via dell'interferone saranno raccolti durante l'intervento chirurgico. La valutazione di questo risultato (la determinazione del numero di copie dell'mRNA) verrà effettuata entro un anno dal completamento della raccolta del campione.
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Quantificazione del numero di copie dell'mRNA dei seguenti geni stimolati dall'interferone (ISG): ISG15 (ISG15 modificatore simile all'ubiquitina), MX1 (MX dynamin-like GTPase 1) e IFI6 (proteina 6 inducibile dall'interferone alfa).
Il numero di copie sarà determinato mediante Crystal digital PCR (dPCR), utilizzando i livelli di copie dell'mRNA UBC (Ubiquitina C) come normalizzatori.
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Campioni bioptici per valutare l'attivazione della via dell'interferone saranno raccolti durante l'intervento chirurgico. La valutazione di questo risultato (la determinazione del numero di copie dell'mRNA) verrà effettuata entro un anno dal completamento della raccolta del campione.
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Dimensione del serbatoio di HIV provirale intatto latente nel DNA dell'HIV associato alle cellule (Ca-DNA)
Lasso di tempo: Durante l'intervento chirurgico verranno raccolti campioni di sangue per valutare il serbatoio latente dell'HIV. La valutazione di questo risultato (la determinazione del numero di copie dell'HIV) verrà effettuata entro un anno dal completamento della raccolta del campione.
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Determinazione della dimensione (numero di copie) del serbatoio intatto provirale dell'HIV utilizzando un test recentemente pubblicato sviluppato dal laboratorio di Hladik insieme al laboratorio di Jerome (riferimento: Levy et al., 2021, Cell Reports Medicine 2, 100243).
Questo risultato sarà espresso come numero di copie intatte dell'HIV (trovato nel DNA dell'HIV associato alle cellule) per 10 ^ 6 cellule T.
Utilizzeremo un test PCR digitale multiplex (dPCR) che quantifica contemporaneamente provirus HIV-1 probabilmente intatti e linfociti T.
Abbiamo progettato due test PCR digitali triplex droplet, ciascuno con 2 target unici e 1 in comune, e abbiamo normalizzato i risultati in base al conteggio delle cellule T basato sulla PCR.
Entrambi i test HIV sono specifici, sensibili e riproducibili.
Insieme, stimano il numero di provirus contenenti tutte e cinque le regioni della sonda primer.
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Durante l'intervento chirurgico verranno raccolti campioni di sangue per valutare il serbatoio latente dell'HIV. La valutazione di questo risultato (la determinazione del numero di copie dell'HIV) verrà effettuata entro un anno dal completamento della raccolta del campione.
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Dimensione del serbatoio di HIV provirale difettoso latente nel DNA dell'HIV associato alle cellule (Ca-DNA)
Lasso di tempo: Durante l'intervento chirurgico verranno raccolti campioni di sangue per valutare il serbatoio latente dell'HIV. La valutazione di questo risultato (la determinazione del numero di copie dell'HIV) verrà effettuata entro un anno dal completamento della raccolta del campione.
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Determinazione della dimensione (numero di copie) del serbatoio difettoso provirale dell'HIV utilizzando un test recentemente pubblicato sviluppato dal laboratorio di Hladik insieme al laboratorio di Jerome (riferimento: Levy et al., 2021, Cell Reports Medicine 2, 100243).
Questo risultato sarà espresso come numero di copie difettose dell'HIV (trovato nel DNA dell'HIV associato alle cellule) per 10 ^ 6 cellule T.
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Durante l'intervento chirurgico verranno raccolti campioni di sangue per valutare il serbatoio latente dell'HIV. La valutazione di questo risultato (la determinazione del numero di copie dell'HIV) verrà effettuata entro un anno dal completamento della raccolta del campione.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Composizione del microbiota gastrointestinale
Lasso di tempo: Durante l'intervento chirurgico verranno raccolti campioni di Cytobrush per valutare il microbiota intestinale. La valutazione di questo risultato (la determinazione del repertorio in 16) verrà effettuata entro un anno circa dal completamento della raccolta del campione.
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Eseguiremo il sequenziamento dell'RNA 16s in campioni di citobrush del retto e del duodeno per identificare, classificare e quantificare il microbiota intestinale.
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Durante l'intervento chirurgico verranno raccolti campioni di Cytobrush per valutare il microbiota intestinale. La valutazione di questo risultato (la determinazione del repertorio in 16) verrà effettuata entro un anno circa dal completamento della raccolta del campione.
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Determinazione delle proteine secrete nel retto e nel duodeno
Lasso di tempo: Durante l'intervento verranno raccolti campioni di Cytobrush per valutare le proteine secrete. La valutazione di questo risultato (la determinazione del proteoma) verrà effettuata entro un anno circa dal completamento della raccolta del campione.
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Condurremo un approccio di proteomica imparziale per caratterizzare le proteine che sono secrete sia nel duodeno che nel retto.
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Durante l'intervento verranno raccolti campioni di Cytobrush per valutare le proteine secrete. La valutazione di questo risultato (la determinazione del proteoma) verrà effettuata entro un anno circa dal completamento della raccolta del campione.
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Determinazione del trascrittoma globale
Lasso di tempo: I campioni di sangue e biopsia verranno raccolti durante l'intervento chirurgico. La valutazione di questo risultato (la caratterizzazione del trascrittoma sarà effettuata entro un anno circa dal completamento della raccolta del campione.
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Faremo un'analisi trascrittomica globale utilizzando il sequenziamento della biopsia e dell'mRNA del sangue
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I campioni di sangue e biopsia verranno raccolti durante l'intervento chirurgico. La valutazione di questo risultato (la caratterizzazione del trascrittoma sarà effettuata entro un anno circa dal completamento della raccolta del campione.
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: German G Gornalusse, PhD, MSc, University of Washington
- Investigatore principale: Florian Hladik, MD, PhD, University of Washington
- Investigatore principale: Romel D Mackelprang, PhD, MSc, University of Washington
Pubblicazioni e link utili
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Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- STUDY00011699
- KL2TR002317 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
- R01AI134293 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
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