높은 폴리유전자 위험 및 건강 행동 (INTERVENE)

배경

심혈관 질환(CVD)은 가장 흔한 사망 원인입니다. CVD의 위험은 효과적인 예방 조치를 통해 줄일 수 있습니다.

CVD의 위험은 유전자 분석을 사용하여 평가할 수 있습니다. 대규모 국제 연구에 따르면 CVD는 다유전자성 질병입니다. 개인의 다중 단일 염기 다형성(SNP)의 상호 작용을 기반으로, 개별 위험 평가를 위해 다유전자 위험 점수(PRS) 방법론이 개발되었습니다.

CVD에 대한 다유전자성 위험 평가는 아직 임상 실습에 사용되지 않습니다. 높은 위험에 대한 인식이 관련 질병을 예방하기 위해 더 건강한 선택을 하도록 건강 ​​행동에 동기를 부여하는지 여부가 명확하지 않기 때문입니다. 기존 연구 결과는 논쟁의 여지가 있습니다. 예를 들어, 흡연자에게 암에 대한 높은 유전적 위험을 알리는 것이 금연에 기여하는지 또는 유전적 위험을 알게 된 후 당뇨병에 대한 PRS가 높은 개인의 신체 활동이 증가하는지 여부는 명확하지 않습니다. 높은 PRS를 가진 개인의 질병 위험은 주로 건강한 선택을 통해 줄일 수 있으므로 이러한 문제에 대한 지식은 치료 지침에 PRS를 포함하는 데 중요합니다.

가설

높은 다유전자 위험에 대한 학습은 사람들의 건강 행동을 변화시켜 개인화된 CVD의 일차 예방 효과를 높입니다.

연구의 목적

시험의 주요 목적은 젊은 과체중 성인의 건강 행동에 대한 CVD에 대한 높은 다인자 위험에 대한 인식의 영향을 평가하는 것입니다.

목표

1. 12개월 이내에 체질량 지수에 대한 CVD에 대한 높은 다유전자성 위험에 대한 인식의 영향을 평가합니다(1차 목표).
2. 다른 건강 지표(신체 활동, 수축기 혈압, 콜레스테롤 및 중성 지방 수치, 흡연, 허리 둘레 및 CVD 위험 점수)에 대한 CVD에 대한 높은 다인자 위험에 대한 인식의 영향을 평가합니다.
3. CVD에 대한 높은 다유전자 위험에 대해 사람들에게 알리는 경제적 영향을 평가합니다.

결과

1. 체질량 지수
2. 수축기 혈압
3. 총 콜레스테롤
4. 허리 둘레
5. 흡연율
6. 신체 활동
7. CVD 위험 점수

시험 시작 및 종료 시 참여 의사 및 가정 간호사에게 CVD 및 유전적 피드백에 대한 유전적 위험에 대한 데이터 사용의 유용성에 대한 의견을 묻습니다(익명 설문 조사 형식).

연구 설계

CVD에 대한 높은 다유전자성 위험에 대한 학습이 건강에 미치는 영향을 평가하기 위해 실제 상황에서 1차 진료 환경에서 무작위 대조 시험을 실시합니다.

피험자는 과체중이고 이전에 CVD 진단을 받은 적이 없고 CVD에 대한 다유전자성 위험의 상위 20번째 백분위수에 속하는 Estonian Genome Center(EGC)의 Biobank에서 온 25-44세의 개인 1,500명으로 구성됩니다(n=1000 ) 및 CVD에 대한 다유전자성 위험의 하위 20번째 백분위수(n=500). PRS가 높은 피험자는 무작위로 중재 그룹 500명과 첫 번째 대조군 500명의 두 연구 그룹으로 배정됩니다. 나머지 연구 피험자(PRS가 낮은 피험자 500명)는 연령 및 성별 매칭을 사용하여 Biobank 데이터베이스에서 두 번째 대조군으로 모집됩니다.

시험은 1차 진료 환경에서 실시되며, 개입 그룹과 1차 통제 그룹의 높은 PRS 피험자는 가정의를 방문하도록 초대됩니다. 첫 번째 방문 과정에서 가정의는 피험자의 건강 상태를 평가하고 신체 활동 수준을 높이고 체중을 줄이기 위한 건강한 선택에 대해 피험자를 상담할 것입니다. 필요한 경우 가정의는 현재 치료 지침에 따라 피험자의 혈압이나 콜레스테롤을 낮추는 치료를 시작합니다. 개입 그룹의 피험자는 가정의로부터 CVD에 대한 높은 다유전자 위험에 대한 정보를 받는 반면, 대조군 피험자는 그들의 다유전자 위험 수준을 알지 못합니다. 6개월 간격으로 3번의 연구 방문이 있을 것입니다. 방문 사이에 피험자는 모바일 애플리케이션을 통해 건강 행동을 변경하라는 알림을 받게 됩니다. 임상시험 종료 시점(12개월)에 피험자의 BMI, 신체 활동 수준 및 기타 건강 지표를 두 임상시험 그룹 간에 비교합니다. BMI에서 유의미한 차이가 발견되면 유전적 위험도가 높다는 사실을 알게 된 것과 관련이 있을 것으로 추정되며, 이 경우 유전 데이터를 1차 예방에 사용하는 것이 효과적이라고 볼 수 있습니다.

시험이 높은 유전적 위험에 대한 인식의 영향을 평가할 것이기 때문에 의사와 통제자는 높은 유전적 위험에 대해 완전히 눈을 멀게 해야 합니다. 가정의의 눈가림을 보장하기 위해 낮은 CVD PRS를 가진 연령 및 성별 일치 피험자로 구성된 다른 대조군(두 번째 대조군, n=500)이 시험에 포함되었습니다. 대조군에 속하지 않는 피험자의 유전적 위험은 가정의에게 보고되지 않습니다. 두 대조군 모두 가정의를 위해 혼합되어 있습니다. 따라서 새로운 통제 대상이 시험에 들어갈 때마다 그/그녀는 다유전자 위험이 높거나 낮을 수 있으며 의사는 둘을 구별할 수 없습니다. 이 디자인은 의사가 통제의 위험에 대해 눈이 멀게 하고 정보 편향의 위험을 최소화합니다.

EGC는 선정 기준에 따라 선정된 유전자 기증자에게 연구 참여를 위한 서면 초청장을 보내 연락을 취할 것입니다. 초청장에서 유전자 기증자는 임상시험이 개인화된 CVD 예방과 관련되어 있으며 의료 전문가가 기증자의 건강 상태 매개변수를 평가해야 함을 알립니다. 초대에는 개인의 유전적 위험 정도에 대한 언급이 포함되지 않습니다. 다유전자 위험 점수(PRS)를 학습하고, 대상자의 가정의에게 PRS를 보고하고, 시험에 참여하기 위해 초기 동의를 구할 것입니다. 이러한 동의는 피험자가 연구에 참여할 수 있도록 충분한 정보를 제공하는 반면, 유전적 위험을 포함한 시험의 특정 세부 사항은 나중에 가정의에 의해서만 피험자에게 공개됩니다.

피험자로부터 초기 동의를 얻은 후 PRS가 높은 피험자는 무작위 배정되고 PRS가 낮은 피험자는 개입 그룹에 일치됩니다. 이후 EGC는 연구 대상자의 데이터(이름, ID)를 가정의에게 전송합니다. PRS 데이터는 개입 그룹 피험자에 대해서만 확장됩니다. 통제에 대한 PRS-s는 후속 조치 기간이 끝날 때 연장됩니다. 가정의는 피험자에게 연락하여 첫 번째 방문 일정을 잡고 시험에 대한 자세한 정보를 제공하고 참가자로부터 사전 동의를 얻습니다. 컨트롤을 가리면 시험 중 건강 행동의 변화가 높은 PRS와 연결되지 않도록 할 수 있습니다. 임상시험 종료 시 대조군은 유전적 위험에 대해 통보를 받고 첫 번째 방문 시 개입군과 유사한 상담 및 치료를 제공받게 됩니다.

샘플링 및 전력 계산

시험의 샘플링 프레임은 EGC의 모든 유전자 기증자(2022년 1월 1일 현재 202,282명)로 구성됩니다. 대상 그룹은 PRS, BMI 및 연령에 따라 CVD 또는 당뇨병을 앓고 있지 않은 유전자 기증자 중에서 EGC 데이터베이스에서 선택됩니다. 샘플은 과체중(BMI 25-29.99)인 25-44세의 생존 남성과 여성으로 구성됩니다. CVD,m에 대한 다유전자성 위험의 상위 또는 하위 5분위에 속하며 CVD로 진단되지 않았습니다.

예비 질문에 따르면, EGC의 데이터베이스에는 25~44세의 CVD에 대한 높은 PRS(상위 5분위)를 가진 약 2,000명의 개인과 CVD에 대한 낮은 PRS(하위 5분위)를 가진 약 2,000명의 개인에 대한 데이터가 포함되어 있습니다. CVD가 있고 BMI가 25-29.99입니다. CVD에 대한 다유전자성 위험이 가장 높은 5분위에 속하는 것으로 입증된 약 2,000명 중 1,300명을 중재군 및 첫 번째 대조군으로 선정하고, CVD에 대한 다유전자성 위험이 가장 낮은 5분위에 속하는 약 650명을 선정합니다. 두 번째 대조군의 경우 평균 응답률이 약 70%이고 최종 피험자 수가 최대 1,500명(중재군 500명, 대조군 1,000명)이라고 가정합니다. 연구자들은 개입(24 ±2.35)과 대조군(23.6) 그룹 간의 예상 1년 BMI의 예상 차이가 0.05의 유형 1 오류와 0.20의 검정력으로 감지될 수 있어야 한다고 계산했습니다. Biobank 데이터베이스에서 1000명 이상의 고다유전자 위험 남성 및 여성. 임상시험에 참여하는 의사의 최적 수를 보장하기 위해 샘플링도 가정의 진료 목록을 기반으로 하며 더 많은 수의 피험자가 포함된 진료 목록을 우선적으로 사용하여 편의 샘플링을 사용하여 수행됩니다. 임상시험에 참여할 가정의 중 일부는 이미 유전자 데이터 수집에 있어 EGC의 파트너로 활동했으며, 이는 또한 그들의 진료 목록에 더 많은 피험자가 포함될 가능성이 높은 이유이기도 합니다. 샘플링은 필요한 피험자 수가 달성될 때까지 가장 많은 수의 적합한 유전자 기증자를 포함하는 진료 목록에서 잠재적 피험자가 적은 사람까지 진행됩니다.

무작위화

무작위화는 개입 그룹과 첫 번째 통제 그룹을 포함합니다. 가정의는 자신의 진료 목록에 있는 개인의 데이터에 대한 액세스 권한만 제공되고 사무실에서는 무작위 배정을 수행할 수 없기 때문에 무작위 배정은 EGC에서 실시됩니다. 두 번째 통제 그룹의 피험자는 중재 그룹과 연령 및 성별이 일치합니다.

간섭

개입은 세 가지 활동으로 구성됩니다.

1. 참가자에게 다유전자 위험에 대해 알리고 총 질병 위험을 계산합니다. 개입 그룹 참가자에게만 높은 다유전자 위험에 대한 정보가 제공됩니다.
2. 건강 상담
3. 고혈압 및/또는 고콜레스테롤의 예방적 치료를 시작합니다. 방문하는 동안 가정의는 피험자의 CVD에 대한 다유전자성 위험을 발표하고(그룹에 따라 시험 시작 또는 종료 시) 그것이 의미하는 바를 논의하고 Kardiokompass 도구를 사용하여 피험자의 CVD에 대한 전반적인 위험을 계산하고 조언합니다. 체중감량 및 신체활동을 고려하고 필요시 예방적 치료를 시작한다. 방문 사이에 모바일 애플리케이션을 활용하여 피험자의 신체 활동 수준 및 체중에 대한 데이터를 수집하고 2주마다 피험자에게 운동 및 건강한 라이프스타일 선택에 대한 알림을 보냅니다.

CVD에 대한 전체 위험이 높거나 중간인 피험자의 치료

전체 위험이 높거나 중간 정도인 피험자는 건강한 생활 방식 선택에 대해 조언을 받고 필요한 경우 가정의가 예방 치료를 제공합니다. 모든 피험자는 유럽심장학회(ESC)의 치료 지침과 개인 위험 점수에 따라 치료를 받게 됩니다. 이 환자 치료는 현대 표준 1차 진료 관행을 따르지만 시험을 위해 에스토니아어로 추가 중재 지침을 작성할 것입니다.