Alto riesgo poligénico y comportamiento de salud (INTERVENE)

Fondo

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la causa más frecuente de mortalidad. El riesgo de ECV puede reducirse mediante medidas de prevención eficaces.

El riesgo de ECV se puede evaluar mediante análisis genético. Estudios internacionales a gran escala han demostrado que la ECV es una enfermedad poligénica. Sobre la base de la interacción de múltiples polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en individuos, se ha desarrollado una metodología de puntuación de riesgo poligénico (PRS) para evaluaciones de riesgo individuales.

La evaluación del riesgo poligénico de CVD aún no se emplea en la práctica clínica, ya que no está claro si la conciencia del alto riesgo motiva el comportamiento de salud para tomar decisiones más saludables para prevenir la enfermedad relacionada. Los resultados de las investigaciones existentes son polémicos. Por ejemplo, no está claro si informar a los fumadores de su alto riesgo genético de cáncer contribuye a que dejen de fumar o si la actividad física aumenta en individuos con una PRS alta para diabetes después de conocer su riesgo genético. Dado que el riesgo de enfermedad en individuos con una PRS alta puede reducirse predominantemente a través de elecciones saludables, el conocimiento de estos temas es importante para la inclusión de la PRS en las pautas de tratamiento.

Hipótesis

El conocimiento del alto riesgo poligénico cambia el comportamiento de salud de las personas, lo que aumenta el impacto de la prevención primaria personalizada de las ECV.

Objetivo del estudio

El objetivo principal del ensayo es evaluar el impacto de la conciencia del alto riesgo poligénico de CVD en el comportamiento de salud entre los adultos jóvenes con sobrepeso.

Objetivos

1. Evaluar el impacto del conocimiento del alto riesgo poligénico de ECV en el índice de masa corporal dentro de los 12 meses (objetivo principal).
2. Evaluar el impacto del conocimiento del alto riesgo poligénico de ECV en otros indicadores de salud (actividad física, presión arterial sistólica, niveles de colesterol y triglicéridos, tabaquismo, circunferencia de la cintura y puntaje de riesgo de ECV).
3. Evaluar el impacto económico de informar a las personas sobre el alto riesgo poligénico de ECV.

Resultados

1. Índice de masa corporal
2. Presión arterial sistólica
3. Colesterol total
4. Circunferencia de la cintura
5. Prevalencia del tabaquismo
6. Actividad física
7. Puntuación de riesgo de ECV

Al inicio y al final del ensayo, también se solicitará la opinión de los médicos y enfermeras de familia participantes sobre la utilidad de utilizar datos sobre el riesgo genético de ECV y la retroalimentación genética (en forma de encuesta anónima).

Diseño del estudio

Para evaluar los impactos en la salud de aprender sobre el alto riesgo poligénico de ECV, se realizará un ensayo controlado aleatorio en un entorno de atención primaria, en condiciones de la vida real.

Los sujetos consistirán en 1500 personas de entre 25 y 44 años del Biobanco del Centro del Genoma de Estonia (EGC) que tienen sobrepeso y no tienen ECV previamente diagnosticada, y que pertenecen al percentil 20 superior de riesgo poligénico de ECV (n = 1000 ) y el percentil 20 inferior del riesgo poligénico de ECV (n=500). Los sujetos con alto PRS se distribuirán aleatoriamente en dos grupos de estudio, 500 en el grupo de intervención y 500 en el primer grupo de control. El resto de los sujetos del estudio (500 sujetos con baja PRS) serán reclutados para el 2º grupo de control de la base de datos del Biobanco mediante emparejamiento por edad y sexo.

El ensayo se llevará a cabo en un entorno de atención primaria, para lo cual se invitará a los sujetos con alto PRS del grupo de intervención y del primer grupo de control a visitar a su médico de familia. En el transcurso de la primera visita, el médico de familia evaluará el estado de salud del sujeto y le aconsejará sobre opciones saludables para aumentar su nivel de actividad física y perder peso. Si es necesario, el médico de familia iniciará un tratamiento para bajar la presión arterial o el colesterol del sujeto siguiendo las pautas de tratamiento vigentes. Los sujetos del grupo de intervención serán informados de su alto riesgo poligénico de ECV por el médico de familia, mientras que los sujetos de control no serán informados del nivel de su riesgo poligénico. Habrá tres visitas de estudio en intervalos de 6 meses. Entre visitas, los sujetos recibirán recordatorios para cambiar su comportamiento de salud a través de una aplicación móvil. Al final de la prueba (mes 12), el IMC, el nivel de actividad física y otros indicadores de salud de los sujetos se compararán entre los dos grupos de prueba. Si se encuentra una diferencia significativa en el IMC, presumiblemente estará relacionada con el hecho de conocer el alto riesgo genético, en cuyo caso se puede considerar efectivo el uso de datos genéticos en prevención primaria.

Dado que el ensayo evaluará el impacto de la conciencia del alto riesgo genético, los médicos y los controles deben estar completamente ciegos a su alto riesgo genético. Para garantizar el cegamiento de los médicos de familia, se incluye en el ensayo otro grupo de control (segundo grupo de control, n = 500) que consta de sujetos emparejados por edad y sexo con baja PRS de CVD. El riesgo genético de los sujetos en ninguno de los grupos de control se informará a los médicos de familia. Ambos grupos de control son mixtos para los médicos de familia. Por lo tanto, cada vez que un nuevo sujeto de control ingresa al ensayo, puede tener un riesgo poligénico alto o bajo y el médico no podrá distinguir entre los dos. Este diseño asegura que los médicos estén ciegos al riesgo de los controles y minimiza el riesgo de sesgo de información.

El EGC contactará a los donantes de genes seleccionados según los criterios de selección enviándoles una invitación por escrito para participar en el estudio. En la invitación, se informará a los donantes de genes que el ensayo se relaciona con la prevención personalizada de ECV y requiere que un profesional de la salud evalúe los parámetros del estado de salud del donante. La invitación no contendrá ninguna referencia al alcance del riesgo genético del individuo. Se solicitará el consentimiento inicial para conocer el puntaje de riesgo poligénico (PRS), para informar el PRS al médico de familia del sujeto y para participar en el ensayo. Dicho consentimiento garantiza que los sujetos estén lo suficientemente informados para poder participar en el estudio, mientras que ciertos detalles del ensayo, incluido el riesgo genético, solo serán revelados a los sujetos posteriormente por su médico de familia.

Después de haber obtenido el consentimiento inicial de los sujetos, los sujetos con PRS alta se aleatorizarán y los sujetos con PRS baja se emparejarán con el grupo de intervención. Posteriormente, el EGC transmitirá los datos de los sujetos del estudio (nombres, ID-s) a los médicos de familia. Los datos de PRS se ampliarán solo para los sujetos del grupo de intervención. El PRS-s para controles se extenderá al final del período de seguimiento. Los médicos de familia contactarán a los sujetos y programarán la primera visita, durante la cual presentarán información detallada sobre el ensayo y obtendrán el consentimiento informado de los participantes. El cegamiento de los controles garantizará que cualquier cambio en el comportamiento de salud durante el ensayo no esté relacionado con la PRS alta. Al final del ensayo, se informará a los controles de su riesgo genético y se les brindará asesoramiento y tratamiento similar al del grupo de intervención en la primera visita.

Muestreo y cálculo de potencia

El marco de muestreo para el ensayo consistirá en todos los donantes de genes del EGC (202 282 individuos a partir del 1 de enero de 2022). El grupo objetivo se seleccionará de la base de datos de EGC entre los donantes de genes que no padecen enfermedades cardiovasculares o diabetes, en función de su PRS, IMC y edad. La muestra consistirá en hombres y mujeres sobrevivientes de 25 a 44 años que tienen sobrepeso (IMC 25-29.99), pertenecen al quintil superior o inferior del riesgo poligénico de ECV,m, y no han sido diagnosticados con ECV.

Según una consulta preliminar, la base de datos del EGC contiene datos sobre unas 2000 personas con una PRS alta para ECV (quintil superior) y unas 2000 personas con una PRS baja para ECV (quintil inferior) que tienen entre 25 y 44 años y que no han sido diagnosticadas. con CVD y tienen un IMC de 25-29,99. Se seleccionarán 1300 de los aproximadamente 2000 individuos que pertenecen al quintil más alto de riesgo poligénico de ECV para el grupo de intervención y el primer grupo de control del ensayo, y aproximadamente 650 de los que se encuentran en el quintil más bajo de riesgo poligénico de ECV serán seleccionados para el segundo grupo de control, suponiendo una tasa de respuesta media en torno al 70% y un número final de sujetos de hasta 1.500 (500 en el grupo de intervención, 1.000 en los grupos de control). Los investigadores calcularon que la diferencia esperada en el IMC estimado de 1 año entre los grupos de intervención (24 ± 2,35) y control (23,6) debería ser detectable con un error tipo 1 de 0,05 y 1-la potencia de 0,20 con la muestra total de >1000 hombres y mujeres de alto riesgo poligénico de la base de datos del Biobanco. Para garantizar el número óptimo de médicos que participan en el ensayo, el muestreo también se basará en las listas de práctica de los médicos de familia y se realizará utilizando un muestreo de conveniencia, dando preferencia a las listas de práctica que incluyen un mayor número de sujetos. Algunos de los médicos de familia que participarán en el ensayo ya han actuado como socios del EGC en la recopilación de datos genéticos, razón por la cual sus listas de práctica probablemente incluirán más sujetos. El muestreo procederá de las listas de práctica que incluyen el mayor número de donantes de genes adecuados a aquellos con menos sujetos potenciales hasta que se alcance el número requerido de sujetos.

Aleatorización

La aleatorización involucrará al grupo de intervención y al primer grupo de control. La aleatorización se realizará en el EGC, ya que los médicos de familia solo tendrán acceso a los datos de las personas de su lista de práctica y la aleatorización no se podrá realizar en sus consultas. Los sujetos en el segundo grupo de control serán emparejados por edad y sexo con el grupo de intervención.

Intervención

La intervención consta de tres actividades:

1. Informar al participante sobre el riesgo poligénico y calcular el riesgo total de enfermedad. Solo los participantes del grupo de intervención serán informados sobre el alto riesgo poligénico.
2. Consejería de salud
3. Iniciar tratamiento preventivo de la hipertensión arterial y/o colesterol elevado. Durante una visita, el médico de familia anunciará el riesgo poligénico de ECV del sujeto (ya sea al comienzo o al final del ensayo, según el grupo) y discutirá lo que significa, calculará el riesgo general de ECV del sujeto utilizando la herramienta Kardiokompass, asesorará al sujeto sobre la pérdida de peso y la actividad física y, si es necesario, iniciar un tratamiento preventivo. Entre las visitas, se utilizará una aplicación móvil para recopilar datos sobre el nivel de actividad física y el peso corporal de los sujetos, así como para enviarles recordatorios cada dos semanas sobre el ejercicio y las opciones de estilo de vida saludable.

Tratamiento de sujetos con riesgo general alto o moderado de ECV

A los sujetos con un riesgo general alto o moderado se les aconsejará sobre opciones de estilo de vida saludable y, cuando sea necesario, se les proporcionará un tratamiento preventivo por parte de su médico de familia. Todos los sujetos recibirán tratamiento de acuerdo con las pautas de tratamiento de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y su puntuación de riesgo personal. Aunque este tratamiento de los pacientes se ajusta a las prácticas estándar modernas de atención primaria, se redactarán pautas de intervención adicionales en estonio para el ensayo.