Høy polygen risiko og helseatferd (INTERVENE)

Bakgrunn

Hjerte- og karsykdommer (CVD) er den vanligste årsaken til dødelighet. Risikoen for CVD kan reduseres gjennom effektive forebyggende tiltak.

Risikoen for CVD kan vurderes ved hjelp av genetisk analyse. Store internasjonale studier har vist at CVD er en polygen sykdom. Basert på interaksjonen mellom flere enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) hos individer, er det utviklet en polygen risikoscore (PRS) metodikk for individuelle risikovurderinger.

Vurdering av polygen risiko for CVD er ennå ikke brukt i klinisk praksis, da det ikke er klart om bevissthet om høy risiko motiverer helseatferd til å ta sunnere valg for å forhindre den relaterte sykdommen. Eksisterende forskningsresultater er omstridte. For eksempel er det ikke klart om det å informere røykere om deres høye genetiske risiko for kreft bidrar til at de slutter å røyke eller om fysisk aktivitet øker hos personer med høy PRS for diabetes etter å ha lært om deres genetiske risiko. Siden risikoen for sykdom hos personer med høy PRS hovedsakelig kan reduseres gjennom sunne valg, er kunnskap om disse problemstillingene viktig for å inkludere PRS i behandlingsretningslinjer.

Hypotese

Å lære om høy polygen risiko endrer folks helseatferd, og øker effekten av personlig primær forebygging av CVD.

Målet med studien

Hovedmålet med studien er å evaluere effekten av bevissthet om høy polygen risiko for CVD på helseatferd blant unge overvektige voksne.

Mål

1. Å evaluere effekten av bevissthet om høy polygen risiko for CVD på kroppsmasseindeks innen 12 måneder (primært mål).
2. For å evaluere effekten av bevissthet om høy polygen risiko for CVD på andre helseindikatorer (fysisk aktivitet, systolisk blodtrykk, kolesterol- og triglyseridnivåer, røyking, midjeomkrets og CVD-risikoscore).
3. For å evaluere den økonomiske effekten av å informere folk om den høye polygene risikoen for CVD.

Utfall

1. Kroppsmasseindeks
2. Systolisk blodtrykk
3. Totalt kolesterol
4. Midjeomkrets
5. Utbredelse av røyking
6. Fysisk aktivitet
7. CVD risikoscore

Ved starten og slutten av forsøket vil de deltakende legene og familiesykepleierne også bli spurt om deres mening om nytten av å bruke data om genetisk risiko for hjerte- og karsykdommer og genetisk tilbakemelding (i form av en anonym undersøkelse).

Studere design

For å vurdere helseeffektene av å lære om den høye polygene risikoen for CVD, vil en randomisert kontrollert studie bli utført i en primærhelsetjeneste, under virkelige forhold.

Forsøkspersonene vil bestå av 1500 individer i alderen 25-44 år fra Biobank of the Estonian Genome Center (EGC) som er overvektige og ikke har tidligere diagnostisert CVD, og ​​som tilhører den øverste 20. persentilen av polygen risiko for CVD (n=1000) ) og den nederste 20. persentilen av polygen risiko for CVD (n=500). Personene med høy PRS vil bli randomisert til to studiegrupper, 500 i intervensjonsgruppen og 500 i den 1. kontrollgruppen. Resten av studieobjektene (500 forsøkspersoner med lav PRS) vil bli rekruttert til 2. kontrollgruppe fra Biobank-databasen ved bruk av matching for alder og kjønn.

Utprøvingen vil bli utført i en primærhelsetjeneste, hvor personer med høy PRS fra intervensjonsgruppen og 1. kontrollgruppe vil bli invitert til å besøke sin fastlege. I løpet av det første besøket vil familielegen vurdere pasientens helsestatus og gi råd til pasienten om sunne valg for å øke fysisk aktivitetsnivå og gå ned i vekt. Om nødvendig vil familielegen starte behandling for å senke pasientens blodtrykk eller kolesterol etter gjeldende behandlingsretningslinjer. Forsøkspersonene i intervensjonsgruppen vil bli informert om deres høye polygene risiko for CVD av familielegen, mens kontrollpersonene ikke vil bli informert om nivået på deres polygene risiko. Det blir tre studiebesøk med 6 måneders mellomrom. Mellom besøkene vil forsøkspersonene motta påminnelser om å endre helseatferd via en mobilapplikasjon. Ved slutten av forsøket (måned 12) vil BMI, fysisk aktivitetsnivå og andre helseindikatorer til forsøkspersonene sammenlignes mellom de to forsøksgruppene. Dersom det blir funnet en signifikant forskjell i BMI, vil det antagelig være relatert til det faktum å lære om den høye genetiske risikoen, i så fall kan bruk av genetiske data i primærforebygging anses som effektiv.

Ettersom forsøket vil vurdere virkningen av bevissthet om høy genetisk risiko, må legene og kontrollene være fullstendig blindet for deres høye genetiske risiko. For å sikre blinding av familielegene er en annen kontrollgruppe (2. kontrollgruppe, n=500) bestående av alders- og kjønnsmatchede forsøkspersoner med lav CVD PRS inkludert i forsøket. Den genetiske risikoen til forsøkspersonene i ingen av kontrollgruppene vil bli rapportert til familielegene. Begge kontrollgruppene er blandet for familieleger. Når en ny kontrollperson kommer inn i forsøket, kan han/hun ha enten høy eller lav polygen risiko, og legen vil ikke være i stand til å skille mellom de to. Denne designen sikrer at legene er blinde for risikoen for kontroller, og minimerer risikoen for informasjonsskjevhet.

EGC vil kontakte de utvalgte gendonorene basert på utvalgskriteriene ved å sende dem en skriftlig invitasjon til å delta i studien. I invitasjonen vil gendonorene bli informert om at utprøvingen gjelder personlig forebygging av CVD og krever at donorens helsestatusparametere vurderes av helsepersonell. Invitasjonen vil ikke inneholde referanser til omfanget av individets genetiske risiko. Det innledende samtykke vil bli søkt for å lære polygenisk risikoscore (PRS), for rapportering av PRS til pasientens familielege og for å delta i forsøket. Et slikt samtykke sikrer at forsøkspersonene er tilstrekkelig informert til å kunne delta i studien, mens visse detaljer ved forsøket, inkludert den genetiske risikoen, først vil bli avslørt til forsøkspersonene senere av deres familielege.

Etter å ha innhentet det første samtykket fra forsøkspersonene vil pasientene med høy PRS randomiseres og forsøkspersonene med lav PRS matches til intervensjonsgruppen. EGC vil deretter overføre studiepersonenes data (navn, ID-er) til familielegene. PRS-dataene vil kun bli utvidet for intervensjonsgruppene. PRS-ene for kontroller vil bli utvidet ved slutten av oppfølgingsperioden. Familielegene vil kontakte forsøkspersonene og planlegge det første besøket, hvor de vil presentere detaljert informasjon om forsøket og innhente informert samtykke fra deltakerne. Blinding av kontrollene vil sikre at eventuelle endringer i helseatferd under forsøket ikke er koblet til høy PRS. På slutten av forsøket vil kontrollene bli informert om deres genetiske risiko og gis rådgivning og behandling som ligner på intervensjonsgruppen ved første besøk.

Prøvetaking og effektberegning

Prøverammen for forsøket vil bestå av alle EGCs gendonorer (202 282 individer per 1. januar 2022). Målgruppen vil bli valgt fra EGCs database blant gendonorer som ikke lider av CVD eller diabetes, basert på deres PRS, BMI og alder. Utvalget vil bestå av overlevende menn og kvinner i alderen 25-44 år som er overvektige (BMI 25-29,99), tilhører den øverste eller nederste kvintilen for polygen risiko for CVD,m, og har ikke blitt diagnostisert med CVD.

I følge en foreløpig forespørsel inneholder EGCs database data om rundt 2000 individer med høy PRS for CVD (øverste kvintil) og om lag 2000 individer med lav PRS for CVD (nederste kvintil) som er i alderen 25-44 år, ikke har blitt diagnostisert med CVD og har en BMI på 25-29,99. 1300 av de ca. 2000 individene som er påvist å tilhøre den høyeste kvintilen for polygen risiko for hjerte- og karsykdommer vil bli valgt for intervensjonsgruppen og den første kontrollgruppen i studien, og ca. 650 av de i den laveste kvintilen for polygen risiko for hjerte- og karsykdommer vil bli valgt. for den andre kontrollgruppen, med antagelse om en gjennomsnittlig svarprosent på rundt 70 % og et endelig antall forsøkspersoner på opptil 1500 (500 i intervensjonsgruppen, 1000 i kontrollgruppene). Etterforskerne beregnet at den forventede forskjellen i estimert 1-års BMI mellom intervensjons- (24 ± 2,35) og kontroll- (23,6) gruppene skulle kunne påvises med en type 1 feil på 0,05 og 1-styrken på 0,20 med det totale utvalget på >1000 menn og kvinner med høy polygene risiko fra Biobank-databasen. For å sikre det optimale antallet leger som deltar i forsøket, vil prøvetakingen også være basert på praksislistene til familieleger og vil bli utført ved bruk av bekvemmelighetsprøver, ved å gi preferanse til praksislister som inkluderer et større antall forsøkspersoner. Noen av familielegene som skal delta i forsøket har allerede fungert som partnere til EGC i innsamlingen av genetiske data, og det er også grunnen til at deres praksislister sannsynligvis vil inkludere flere forsøkspersoner. Prøvetakingen vil gå fra praksislister som inkluderer det største antallet egnede gendonorer til de med færre potensielle forsøkspersoner inntil det nødvendige antallet forsøkspersoner er oppnådd.

Randomisering

Randomisering vil involvere intervensjonsgruppen og den første kontrollgruppen. Randomisering vil bli utført ved EGC, da familielegene kun vil få tilgang til dataene til personene på deres praksisliste og randomiseringen ikke kan utføres på deres kontorer. Forsøkspersonene i den andre kontrollgruppen vil være alders- og kjønnstilpasset til intervensjonsgruppen.

Innblanding

Intervensjonen består av tre aktiviteter:

1. Informere deltakeren om den polygene risikoen og beregne total sykdomsrisiko. Kun intervensjonsgruppedeltakerne vil bli informert om den høye polygene risikoen.
2. Helserådgivning
3. Starte forebyggende behandling av høyt blodtrykk og/eller høyt kolesterol. Under et besøk vil familielegen kunngjøre forsøkspersonens polygene risiko for CVD (enten ved starten eller slutten av forsøket, avhengig av gruppen) og diskutere hva det betyr, beregne pasientens samlede risiko for CVD ved hjelp av Kardiokompass-verktøyet, gi råd emnet om vekttap og fysisk aktivitet, og om nødvendig starte forebyggende behandling. Mellom besøkene vil en mobilapplikasjon benyttes for å samle inn data om forsøkspersonenes fysiske aktivitetsnivå og kroppsvekt samt å sende påminnelser til forsøkspersonene annenhver uke om trening og sunne livsstilsvalg.

Behandling av personer med høy eller moderat total risiko for CVD

Personer med høy eller moderat total risiko vil bli informert om sunne livsstilsvalg og, der det er nødvendig, gis forebyggende behandling av familielegen. Alle forsøkspersoner vil motta behandling i henhold til behandlingsretningslinjene til European Society of Cardiology (ESC) og deres personlige risikoscore. Selv om denne behandlingen av pasienter er i samsvar med moderne standard praksis i primærhelsetjenesten, vil det bli utarbeidet ytterligere retningslinjer for intervensjon på estisk for forsøket.