Alto risco poligênico e comportamento de saúde (INTERVENE)

Fundo

A doença cardiovascular (DCV) é a causa mais prevalente de mortalidade. O risco de DCV pode ser reduzido através de medidas de prevenção eficazes.

O risco de DCV pode ser avaliado usando análise genética. Estudos internacionais de larga escala têm demonstrado que a DCV é uma doença poligênica. Com base na interação de múltiplos polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em indivíduos, uma metodologia de escore de risco poligênico (PRS) foi desenvolvida para avaliações de risco individuais.

A avaliação do risco poligênico para DCV ainda não é empregada na prática clínica, pois não está claro se a consciência do alto risco motiva o comportamento de saúde para fazer escolhas mais saudáveis ​​para prevenir a doença relacionada. Os resultados das pesquisas existentes são controversos. Por exemplo, não está claro se informar os fumantes sobre seu alto risco genético para câncer contribui para que parem de fumar ou se a atividade física aumenta em indivíduos com alto PRS para diabetes após saberem de seu risco genético. Como o risco de doença em indivíduos com alto PRS pode ser reduzido predominantemente por meio de escolhas saudáveis, o conhecimento dessas questões é importante para a inclusão do PRS nas diretrizes de tratamento.

Hipótese

O conhecimento do alto risco poligênico muda o comportamento de saúde das pessoas, aumentando o impacto da prevenção primária personalizada de DCV.

Objetivo do estudo

O objetivo principal do estudo é avaliar o impacto da conscientização sobre o alto risco poligênico de DCV no comportamento de saúde entre jovens adultos com sobrepeso.

Objetivos

1. Avaliar o impacto da conscientização do alto risco poligênico para DCV no índice de massa corporal em 12 meses (objetivo primário).
2. Avaliar o impacto da consciência do alto risco poligênico para DCV em outros indicadores de saúde (atividade física, pressão arterial sistólica, níveis de colesterol e triglicerídeos, tabagismo, circunferência da cintura e escore de risco de DCV).
3. Avaliar o impacto econômico de informar as pessoas sobre o alto risco poligênico para DCV.

Resultados

1. Índice de massa corporal
2. Pressão arterial sistólica
3. Colesterol total
4. Circunferência da cintura
5. Prevalência de tabagismo
6. Atividade física
7. pontuação de risco de DCV

No início e no final do estudo, os médicos e enfermeiras de família participantes também serão questionados sobre a utilidade de usar dados sobre risco genético para DCV e feedback genético (na forma de uma pesquisa anônima).

Design de estudo

Para avaliar os impactos na saúde de aprender sobre o alto risco poligênico para DCV, um estudo randomizado controlado será conduzido em um ambiente de atenção primária, sob condições da vida real.

Os sujeitos consistirão em 1.500 indivíduos com idade entre 25 e 44 anos do Biobanco do Centro de Genoma da Estônia (EGC) que estão acima do peso e não têm DCV previamente diagnosticada e que pertencem ao 20º percentil superior de risco poligênico para DCV (n = 1.000 ) e o percentil 20 inferior de risco poligênico para DCV (n=500). Os indivíduos de alto PRS serão randomizados para dois grupos de estudo, 500 no grupo de intervenção e 500 no 1º grupo de controle. O restante dos indivíduos do estudo (500 indivíduos com baixo PRS) será recrutado para o 2º grupo de controle do banco de dados do Biobank usando pareamento por idade e sexo.

O estudo será conduzido em um ambiente de atenção primária, para o qual os indivíduos com alta PRS do grupo de intervenção e do 1º grupo de controle serão convidados a visitar seu médico de família. Durante a primeira visita, o médico de família avaliará o estado de saúde do sujeito e o aconselhará sobre escolhas saudáveis ​​para aumentar seu nível de atividade física e perder peso. Se necessário, o médico de família iniciará o tratamento para reduzir a pressão arterial ou o colesterol do paciente seguindo as diretrizes de tratamento atuais. Os indivíduos do grupo de intervenção serão informados sobre seu alto risco poligênico para DCV pelo médico de família, enquanto os indivíduos controle não serão informados sobre o nível de seu risco poligênico. Haverá três visitas de estudo em intervalos de 6 meses. Entre as visitas, os participantes receberão lembretes para mudar seu comportamento de saúde por meio de um aplicativo móvel. No final do ensaio (mês 12), o IMC, o nível de atividade física e outros indicadores de saúde dos indivíduos serão comparados entre os dois grupos do ensaio. Se for encontrada diferença significativa no IMC, presumivelmente estará relacionada ao fato do conhecimento do alto risco genético, caso em que o uso de dados genéticos na prevenção primária pode ser considerado eficaz.

Como o estudo avaliará o impacto da conscientização sobre o alto risco genético, os médicos e os controles devem estar completamente cegos para o alto risco genético. Para garantir o mascaramento dos médicos de família, outro grupo de controle (2º grupo de controle, n = 500) composto por indivíduos pareados por idade e sexo com baixa CVD PRS foi incluído no estudo. O risco genético dos indivíduos em nenhum grupo de controle será relatado aos médicos de família. Ambos os grupos de controle são mistos para médicos de família. Assim, sempre que um novo sujeito de controle entra no estudo, ele/ela pode ter um risco poligênico alto ou baixo e o médico não será capaz de distinguir entre os dois. Esse design garante que os médicos estejam cegos para o risco de controles e minimiza o risco de viés de informação.

O EGC entrará em contato com os doadores de genes selecionados com base nos critérios de seleção, enviando-lhes um convite por escrito para participar do estudo. No convite, os doadores de genes serão informados de que o estudo se refere à prevenção personalizada de DCV e exige que os parâmetros do estado de saúde do doador sejam avaliados por um profissional de saúde. O convite não conterá nenhuma referência à extensão do risco genético do indivíduo. O consentimento inicial será solicitado para aprender o escore de risco poligênico (PRS), para relatar o PRS ao médico de família do sujeito e para participar do estudo. Tal consentimento garante que os participantes estejam suficientemente informados para poderem participar do estudo, enquanto certos detalhes do estudo, incluindo o risco genético, só serão divulgados aos participantes posteriormente por seu médico de família.

Depois de obter o consentimento inicial dos sujeitos, os sujeitos de alto PRS serão randomizados e os sujeitos de baixo PRS pareados com o grupo de intervenção. Posteriormente, o EGC transmitirá os dados dos participantes do estudo (nomes, ID-s) aos médicos de família. Os dados PRS serão estendidos apenas para os indivíduos do grupo de intervenção. Os PRS-s para controles serão estendidos no final do período de acompanhamento. Os médicos de família entrarão em contato com os sujeitos e agendarão a primeira visita, durante a qual apresentarão informações detalhadas sobre o estudo e obterão o consentimento informado dos participantes. Cegar os controles garantirá que quaisquer mudanças no comportamento de saúde durante o teste não estejam conectadas ao alto PRS. No final do ensaio, os controles serão informados sobre seu risco genético e receberão aconselhamento e tratamento semelhante ao do grupo de intervenção na primeira visita.

Amostragem e cálculo de potência

O quadro de amostragem para o teste consistirá em todos os doadores de genes do EGC (202.282 indivíduos em 1º de janeiro de 2022). O grupo-alvo será selecionado no banco de dados do EGC entre doadores de genes que não sofram de DCV ou diabetes, com base em PRS, IMC e idade. A amostra consistirá em homens e mulheres sobreviventes de 25 a 44 anos com sobrepeso (IMC 25 a 29,99), pertencem ao quintil superior ou inferior para risco poligênico para DCV,m, e não foram diagnosticados com DCV.

De acordo com uma consulta preliminar, o banco de dados do EGC contém dados de cerca de 2.000 indivíduos com PRS alto para DCV (quintil superior) e cerca de 2.000 indivíduos com PRS baixo para DCV (quintil inferior) com idades entre 25 e 44 anos, não foram diagnosticados com DCV e tem um IMC de 25-29,99. 1.300 dos aproximadamente 2.000 indivíduos comprovadamente pertencentes ao quintil mais alto de risco poligênico para DCV serão selecionados para o grupo de intervenção e o primeiro grupo de controle do estudo, e aproximadamente 650 daqueles no quintil mais baixo para risco poligênico de DCV serão selecionados para o segundo grupo de controle, assumindo-se uma taxa de resposta média em torno de 70% e um número final de sujeitos de até 1.500 (500 no grupo de intervenção, 1.000 nos grupos de controle). Os investigadores calcularam que a diferença esperada no IMC estimado de 1 ano entre os grupos de intervenção (24 ± 2,35) e controle (23,6) deveria ser detectável com um erro tipo 1 de 0,05 e 1 - o poder de 0,20 com a amostra total de >1000 homens e mulheres de alto risco poligênico do banco de dados do Biobank. Para garantir o número ideal de médicos participantes do estudo, a amostragem também será baseada nas listas de médicos de família e será conduzida utilizando amostragem por conveniência, dando preferência a listas de práticas que incluam um número maior de indivíduos. Alguns dos médicos de família que participarão do estudo já atuaram como parceiros do EGC na coleta de dados genéticos, razão pela qual suas listas de práticas provavelmente incluirão mais indivíduos. A amostragem procederá de listas práticas que incluem o maior número de doadores de genes adequados para aqueles com menos indivíduos em potencial até que o número necessário de indivíduos seja alcançado.

Randomization

A randomização envolverá o grupo de intervenção e o primeiro grupo de controle. A randomização será realizada no EGC, pois os médicos de família terão acesso apenas aos dados dos indivíduos em sua lista de prática e a randomização não poderá ser realizada em seus consultórios. Os sujeitos do segundo grupo de controle serão pareados por idade e sexo com o grupo de intervenção.

Intervenção

A intervenção consiste em três atividades:

1. Informar o participante sobre o risco poligênico e calcular o risco total de doença. Apenas os participantes do grupo de intervenção serão informados sobre o alto risco poligênico.
2. Aconselhamento de saúde
3. Iniciar tratamento preventivo de pressão alta e/ou colesterol alto. Durante uma visita, o médico de família anunciará o risco poligênico do indivíduo para DCV (no início ou no final do estudo, dependendo do grupo) e discutirá o que isso significa, calculará o risco geral do indivíduo para DCV usando a ferramenta Kardiokompass, aconselhará o assunto sobre emagrecimento e atividade física e, se necessário, iniciar tratamento preventivo. Entre as visitas, um aplicativo móvel será utilizado para coletar dados sobre o nível de atividade física e peso corporal dos participantes, bem como para enviar lembretes aos participantes a cada duas semanas sobre exercícios e escolhas de estilo de vida saudável.

Tratamento de indivíduos com risco geral alto ou moderado para DCV

Indivíduos com risco geral alto ou moderado serão aconselhados sobre escolhas de estilo de vida saudável e, quando necessário, receberão tratamento preventivo por seu médico de família. Todos os indivíduos receberão tratamento de acordo com as diretrizes de tratamento da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) e sua pontuação de risco pessoal. Embora este tratamento de pacientes esteja em conformidade com as práticas modernas de atendimento primário padrão, diretrizes adicionais de intervenção serão elaboradas em estoniano para o estudo.