Vysoké polygenní riziko a zdravotní chování (INTERVENE)

Pozadí

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) jsou nejčastější příčinou úmrtnosti. Riziko KVO lze snížit účinnými preventivními opatřeními.

Riziko KVO lze posoudit pomocí genetické analýzy. Rozsáhlé mezinárodní studie prokázaly, že KVO je polygenní onemocnění. Na základě interakce mnohočetných jednonukleotidových polymorfismů (SNP) u jedinců byla vyvinuta metodika skóre polygenního rizika (PRS) pro individuální hodnocení rizik.

Hodnocení polygenního rizika KVO se zatím v klinické praxi nepoužívá, protože není jasné, zda povědomí o vysokém riziku motivuje zdravotní chování ke zdravějším rozhodnutím k prevenci souvisejícího onemocnění. Dosavadní výsledky výzkumu jsou sporné. Není například jasné, zda informování kuřáků o jejich vysokém genetickém riziku rakoviny přispívá k tomu, že přestanou kouřit, nebo zda se fyzická aktivita u jedinců s vysokým PRS pro diabetes zvyšuje poté, co se dozvěděli o jejich genetickém riziku. Vzhledem k tomu, že riziko onemocnění u jedinců s vysokým PRS lze snížit především zdravým výběrem, je znalost těchto problémů důležitá pro zahrnutí PRS do doporučení pro léčbu.

Hypotéza

Poznání vysokého polygenního rizika mění zdravotní chování lidí a zvyšuje dopad personalizované primární prevence KVO.

Cíl studie

Primárním cílem studie je vyhodnotit dopad povědomí o vysokém polygenním riziku KVO na zdravotní chování u mladých dospělých s nadváhou.

Cíle

1. Vyhodnotit dopad povědomí o vysokém polygenním riziku KVO na index tělesné hmotnosti během 12 měsíců (primární cíl).
2. Vyhodnotit dopad povědomí o vysokém polygenním riziku KVO na další zdravotní ukazatele (fyzická aktivita, systolický krevní tlak, hladina cholesterolu a triglyceridů, kouření, obvod pasu a skóre rizika KVO).
3. Vyhodnotit ekonomický dopad informování lidí o vysokém polygenním riziku KVO.

Výsledky

1. Index tělesné hmotnosti
2. Systolický krevní tlak
3. Celkový cholesterol
4. Obvod pasu
5. Prevalence kouření
6. Fyzická aktivita
7. skóre rizika KVO

Na začátku a na konci studie budou také zúčastnění lékaři a rodinné sestry požádáni o názor na užitečnost využití dat o genetickém riziku pro KVO a genetickou zpětnou vazbu (formou anonymního průzkumu).

Studovat design

K posouzení zdravotních dopadů učení o vysokém polygenním riziku KVO bude provedena randomizovaná kontrolovaná studie v prostředí primární péče za podmínek reálného života.

Subjekty se budou skládat z 1500 jedinců ve věku 25–44 let z Biobanky Estonského genomového centra (EGC), kteří mají nadváhu a nemají dříve diagnostikované KVO a kteří patří do horního 20. percentilu polygenního rizika KVO (n=1000 ) a spodní 20. percentil polygenního rizika pro KVO (n=500). Subjekty s vysokým PRS budou randomizovány do dvou studijních skupin, 500 v intervenční skupině a 500 v 1. kontrolní skupině. Zbytek studovaných subjektů (500 subjektů s nízkou PRS) bude rekrutován do 2. kontrolní skupiny z databáze Biobank pomocí párování podle věku a pohlaví.

Studie bude provedena v prostředí primární péče, pro kterou budou subjekty s vysokým PRS z intervenční skupiny a 1. kontrolní skupiny pozvány k návštěvě svého rodinného lékaře. V průběhu první návštěvy rodinný lékař posoudí zdravotní stav subjektu a poradí subjektu ohledně zdravého výběru pro zvýšení úrovně fyzické aktivity a snížení hmotnosti. Je-li to nutné, rodinný lékař zahájí léčbu ke snížení krevního tlaku nebo cholesterolu subjektu podle aktuálních pokynů pro léčbu. Subjekty v intervenční skupině budou informovány o svém vysokém polygenním riziku KVO rodinným lékařem, zatímco kontrolní subjekty nebudou informovány o úrovni jejich polygenního rizika. Proběhnou tři studijní návštěvy v 6měsíčních intervalech. Mezi návštěvami budou subjekty prostřednictvím mobilní aplikace dostávat připomínky ke změně svého zdravotního chování. Na konci studie (12. měsíc) budou mezi dvěma zkušebními skupinami porovnány BMI, úroveň fyzické aktivity a další zdravotní ukazatele subjektů. Pokud je zjištěn významný rozdíl v BMI, bude to pravděpodobně souviset se skutečností, že jsme poznali vysoké genetické riziko, v takovém případě lze využití genetických dat v primární prevenci považovat za účinné.

Vzhledem k tomu, že studie posoudí dopad povědomí o vysokém genetickém riziku, lékaři a kontrolní pracovníci musí být vůči svému vysokému genetickému riziku zcela zaslepeni. Aby bylo zajištěno zaslepení rodinných lékařů, byla do studie zahrnuta další kontrolní skupina (2. kontrolní skupina, n=500) sestávající z jedinců stejného věku a pohlaví s nízkou CVD PRS. Genetické riziko subjektů v žádné kontrolní skupině nebude hlášeno rodinným lékařům. Obě kontrolní skupiny jsou smíšené pro rodinné lékaře. Kdykoli tedy do studie vstoupí nový kontrolní subjekt, může mít vysoké nebo nízké polygenní riziko a lékař mezi nimi nebude schopen rozlišit. Tento design zajišťuje, že lékaři jsou zaslepeni vůči riziku kontrol a minimalizuje riziko zkreslení informací.

EGC bude kontaktovat vybrané dárce genů na základě výběrových kritérií zasláním písemné pozvánky k účasti ve studii. V pozvánce budou dárci genů informováni o tom, že studie se týká personalizované prevence KVO a vyžaduje, aby parametry zdravotního stavu dárce posoudil zdravotnický pracovník. Pozvánka nebude obsahovat žádné odkazy na rozsah genetického rizika jednotlivce. Počáteční souhlas bude požadován pro zjištění skóre polygenního rizika (PRS), pro hlášení PRS rodinnému lékaři subjektu a pro účast ve studii. Takový souhlas zajišťuje, že subjekty jsou dostatečně informovány, aby se mohly zúčastnit studie, zatímco určité podrobnosti studie, včetně genetického rizika, budou subjektům sděleny později pouze jejich rodinným lékařem.

Po získání počátečního souhlasu od subjektů budou subjekty s vysokým PRS randomizovány a subjekty s nízkým PRS přiřazeny k intervenční skupině. EGC poté předá údaje o subjektech studie (jména, identifikační čísla) rodinným lékařům. Údaje PRS budou rozšířeny pouze o subjekty intervenční skupiny. PRS pro kontroly budou na konci období sledování prodlouženy. Rodinní lékaři kontaktují subjekty a naplánují první návštěvu, během níž jim poskytnou podrobné informace o studii a získají informovaný souhlas od účastníků. Zaslepení kontrol zajistí, že jakékoli změny ve zdravotním chování během studie nebudou spojeny s vysokým PRS. Na konci studie budou kontroly informovány o svém genetickém riziku a bude jim poskytnuto poradenství a léčba podobná jako u intervenční skupiny při první návštěvě.

Vzorkování a výpočet výkonu

Vzorkovací rámec pro zkoušku bude sestávat ze všech dárců genů EGC (202 282 jedinců k 1. lednu 2022). Cílová skupina bude vybrána z databáze EGC z řad dárců genů, kteří netrpí KVO nebo diabetem, na základě jejich PRS, BMI a věku. Vzorek se bude skládat z přeživších mužů a žen ve věku 25–44 let s nadváhou (BMI 25–29,99), patří do horního nebo spodního kvintilu polygenního rizika KVO,m a nebyli diagnostikováni s KVO.

Podle předběžného dotazu obsahuje databáze EGC údaje o asi 2 000 jedincích s vysokou PRS pro CVD (horní kvintil) a asi 2 000 jedincích s nízkou PRS pro CVD (spodní kvintil), kteří jsou ve věku 25–44 let, nebyli diagnostikováni. s CVD a mají BMI 25-29,99. Pro intervenční skupinu a první kontrolní skupinu studie bude vybráno 1300 z přibližně 2 000 jedinců, u kterých bylo prokázáno, že patří do nejvyššího kvintilu polygenního rizika KVO, a bude vybráno přibližně 650 z těch, kteří jsou v nejnižším kvintilu polygenního rizika KVO. pro druhou kontrolní skupinu s předpokladem průměrné míry odpovědi kolem 70 % a konečným počtem subjektů do 1 500 (500 v intervenční skupině, 1 000 v kontrolních skupinách). Vyšetřovatelé vypočítali, že očekávaný rozdíl v odhadovaném ročním BMI mezi intervenční (24 ±2,35) a kontrolní (23,6) skupinou by měl být zjistitelný s chybou typu 1 0,05 a 1 – mocninou 0,20 s celkovým vzorkem > 1000 mužů a žen s vysokým polygenním rizikem z databáze Biobank. Aby byl zajištěn optimální počet lékařů účastnících se studie, bude odběr vzorků také založen na seznamech praktických lékařů a bude prováděn s využitím vhodného odběru vzorků, přičemž se upřednostní seznamy praxí, které zahrnují větší počet subjektů. Někteří rodinní lékaři, kteří se budou účastnit studie, již jednali jako partneři EGC při sběru genetických dat, což je také důvod, proč jejich seznamy praxí budou pravděpodobně zahrnovat více subjektů. Vzorkování bude probíhat z praktických seznamů, které zahrnují největší počet vhodných dárců genů k těm s menším počtem potenciálních subjektů, dokud nebude dosaženo požadovaného počtu subjektů.

Randomizace

Randomizace bude zahrnovat intervenční skupinu a první kontrolní skupinu. Randomizace bude provedena na EGC, protože rodinní lékaři budou mít přístup pouze k údajům jednotlivců na jejich seznamu praxí a randomizaci nelze provést v jejich ordinacích. Subjekty ve druhé kontrolní skupině budou věkově a pohlavím odpovídající intervenční skupině.

Zásah

Intervence se skládá ze tří činností:

1. Informování účastníka o polygenním riziku a výpočet celkového rizika onemocnění. O vysokém polygenním riziku budou informováni pouze účastníci intervenční skupiny.
2. Zdravotní poradenství
3. Zahájení preventivní léčby vysokého krevního tlaku a/nebo vysokého cholesterolu. Během návštěvy rodinný lékař oznámí polygenní riziko KVO subjektu (buď na začátku nebo na konci studie, v závislosti na skupině) a prodiskutuje, co to znamená, vypočítá celkové riziko KVO subjektu pomocí nástroje Kardiokompass, poradí subjektu o hubnutí a fyzické aktivitě a v případě potřeby zahájit preventivní léčbu. Mezi návštěvami bude mobilní aplikace využívána ke sběru dat o úrovni fyzické aktivity a tělesné hmotnosti subjektů a také k zasílání připomenutí subjektům každé dva týdny ohledně cvičení a zdravého životního stylu.

Léčba subjektů s vysokým nebo středním celkovým rizikem kardiovaskulárních onemocnění

Subjektům s vysokým nebo středním celkovým rizikem bude jejich rodinný lékař doporučován zdravý životní styl a v případě potřeby jim bude poskytnuta preventivní léčba. Všichni jedinci budou léčeni podle léčebných směrnic Evropské kardiologické společnosti (ESC) a jejich skóre osobního rizika. Ačkoli tato léčba pacientů odpovídá moderním standardním postupům primární péče, pro tuto studii budou vypracovány další intervenční pokyny v estonštině.