Høj polygen risiko og sundhedsadfærd (INTERVENE)

Baggrund

Hjerte-kar-sygdom (CVD) er den mest udbredte årsag til dødelighed. Risikoen for CVD kan reduceres gennem effektive forebyggende foranstaltninger.

Risikoen for CVD kan vurderes ved hjælp af genetisk analyse. Store internationale undersøgelser har vist, at CVD er en polygen sygdom. Baseret på interaktionen mellem multiple single-nucleotid polymorphisms (SNP'er) hos individer, er der udviklet en polygen risk score (PRS) metode til individuelle risikovurderinger.

Vurdering af polygen risiko for CVD er endnu ikke anvendt i klinisk praksis, da det ikke er klart, om bevidsthed om høj risiko motiverer sundhedsadfærd til at træffe sundere valg for at forhindre den relaterede sygdom. Eksisterende forskningsresultater er omstridte. For eksempel er det ikke klart, om det at informere rygere om deres høje genetiske risiko for kræft bidrager til, at de holder op med at ryge, eller om fysisk aktivitet øges hos personer med høj PRS for diabetes efter at have lært deres genetiske risiko. Da risikoen for sygdom hos personer med høj PRS overvejende kan reduceres gennem sunde valg, er viden om disse problemstillinger vigtig for inddragelse af PRS i behandlingsvejledninger.

Hypotese

Læring af høj polygen risiko ændrer folks sundhedsadfærd, hvilket øger virkningen af ​​personlig primær forebyggelse af CVD.

Formålet med undersøgelsen

Det primære formål med forsøget er at evaluere virkningen af ​​bevidsthed om høj polygen risiko for CVD på sundhedsadfærd blandt unge overvægtige voksne.

Mål

1. At evaluere virkningen af ​​bevidsthed om høj polygen risiko for CVD på body mass index inden for 12 måneder (primært mål).
2. At evaluere virkningen af ​​bevidsthed om høj polygen risiko for CVD på andre sundhedsindikatorer (fysisk aktivitet, systolisk blodtryk, kolesterol- og triglyceridniveauer, rygning, taljeomkreds og CVD-risikoscore).
3. At evaluere den økonomiske virkning af at informere folk om den høje polygene risiko for CVD.

Resultater

1. BMI
2. Systolisk blodtryk
3. Total kolesterol
4. Taljemål
5. Udbredelse af rygning
6. Fysisk aktivitet
7. CVD risiko score

I starten og slutningen af ​​forsøget vil de deltagende læger og familiesygeplejersker også blive bedt om deres mening om nytten af ​​at bruge data om genetisk risiko for CVD og genetisk feedback (i form af en anonym undersøgelse).

Studere design

For at vurdere sundhedsvirkningerne af at lære om den høje polygene risiko for hjerte-kar-sygdomme, vil et randomiseret kontrolleret forsøg blive udført i et primært sundhedsmiljø under virkelige forhold.

Forsøgspersonerne vil bestå af 1500 individer i alderen 25-44 år fra Biobank of the Estonian Genome Center (EGC), som er overvægtige og ikke har tidligere diagnosticeret CVD, og ​​som tilhører den øverste 20. percentil af polygen risiko for CVD (n=1000) ) og den nederste 20. percentil af polygen risiko for CVD (n=500). Forsøgspersonerne med høj PRS vil blive randomiseret til to undersøgelsesgrupper, 500 i interventionsgruppen og 500 i den 1. kontrolgruppe. Resten af ​​forsøgspersonerne (500 forsøgspersoner med lav PRS) vil blive rekrutteret til 2. kontrolgruppe fra Biobank-databasen ved hjælp af matchning for alder og køn.

Forsøget vil blive udført i et primært sundhedsmiljø, hvor personer med høj PRS fra interventionsgruppen og 1. kontrolgruppe vil blive inviteret til at besøge deres familielæge. I løbet af det første besøg vil familielægen vurdere forsøgspersonens helbredstilstand og rådgive forsøgspersonen om sunde valg for at øge deres fysiske aktivitetsniveau og tabe sig. Om nødvendigt vil familielægen påbegynde behandling for at sænke forsøgspersonens blodtryk eller kolesterol i henhold til gældende behandlingsretningslinjer. Forsøgspersonerne i interventionsgruppen vil blive informeret om deres høje polygene risiko for CVD af familielægen, mens kontrolpersonerne ikke vil blive informeret om niveauet af deres polygene risiko. Der vil være tre studiebesøg med 6 måneders mellemrum. Mellem besøgene vil forsøgspersonerne modtage påmindelser om at ændre deres sundhedsadfærd via en mobilapplikation. Ved afslutningen af ​​forsøget (måned 12) vil forsøgspersonernes BMI, niveau af fysisk aktivitet og andre sundhedsindikatorer blive sammenlignet mellem de to forsøgsgrupper. Hvis der findes en signifikant forskel i BMI, vil det formodentlig være relateret til det faktum, at man erfarer den høje genetiske risiko, i hvilket tilfælde brugen af ​​genetiske data i primær forebyggelse kan anses for effektiv.

Da forsøget vil vurdere virkningen af ​​bevidsthed om høj genetisk risiko, skal læger og kontroller være fuldstændig blinde for deres høje genetiske risiko. For at sikre blinding af familielægerne er en anden kontrolgruppe (2. kontrolgruppe, n=500) bestående af alders- og kønsmatchede forsøgspersoner med lav CVD PRS inkluderet i forsøget. Den genetiske risiko for forsøgspersonerne i ingen af ​​kontrolgrupperne vil blive rapporteret til familielægerne. Begge kontrolgrupper er blandet for familielæger. Når en ny kontrolperson kommer ind i forsøget, kan han/hun således have enten en høj eller lav polygen risiko, og lægen vil ikke være i stand til at skelne mellem de to. Dette design sikrer, at lægerne er blinde over for risikoen ved kontroller, og minimerer risikoen for informationsbias.

EGC vil kontakte de udvalgte gendonorer baseret på udvælgelseskriterierne ved at sende dem en skriftlig invitation til at deltage i undersøgelsen. I invitationen vil gendonorerne blive informeret om, at forsøget vedrører personlig forebyggelse af CVD og kræver, at donorens sundhedstilstandsparametre vurderes af en sundhedsperson. Invitationen vil ikke indeholde referencer til omfanget af den enkeltes genetiske risiko. Det indledende samtykke vil blive anmodet om at lære den polygene risikoscore (PRS), for at rapportere PRS til forsøgspersonens familielæge og for at deltage i forsøget. Et sådant samtykke sikrer, at forsøgspersonerne er tilstrækkeligt informeret til at kunne deltage i undersøgelsen, mens visse detaljer i forsøget, herunder den genetiske risiko, først vil blive videregivet til forsøgspersonerne senere af deres familielæge.

Efter at have opnået det indledende samtykke fra forsøgspersonerne vil forsøgspersonerne med høj PRS blive randomiseret, og forsøgspersonerne med lav PRS matches til interventionsgruppen. EGC vil derefter overføre forsøgspersonernes data (navne, ID-er) til familielægerne. PRS-dataene vil kun blive udvidet for interventionsgruppens forsøgspersoner. PRS-erne for kontroller vil blive forlænget i slutningen af ​​opfølgningsperioden. Familielægerne vil kontakte forsøgspersonerne og planlægge det første besøg, hvorunder de vil præsentere detaljerede oplysninger om forsøget og indhente informeret samtykke fra deltagerne. Blindning af kontrollerne vil sikre, at eventuelle ændringer i sundhedsadfærd under forsøget ikke er forbundet med den høje PRS. Ved afslutningen af ​​forsøget vil kontrollerne blive informeret om deres genetiske risiko og ydet rådgivning og behandling svarende til interventionsgruppen ved det første besøg.

Prøveudtagning og effektberegning

Prøvetagningsrammen for forsøget vil bestå af alle EGC's gendonorer (202.282 individer pr. 1. januar 2022). Målgruppen vil blive udvalgt fra EGC's database blandt gendonorer, som ikke lider af CVD eller diabetes, baseret på deres PRS, BMI og alder. Prøven vil bestå af overlevende mænd og kvinder i alderen 25-44 år, som er overvægtige (BMI 25-29,99), tilhører den øverste eller nederste kvintil for polygen risiko for CVD,m, og er ikke blevet diagnosticeret med CVD.

Ifølge en foreløbig forespørgsel indeholder EGC's database data om omkring 2.000 personer med høj PRS for CVD (øverste kvintil) og omkring 2.000 personer med lav PRS for CVD (nederste kvintil), som er i alderen 25-44 år, ikke er blevet diagnosticeret med CVD og har et BMI på 25-29,99. 1300 af de ca. 2.000 individer, der er bevist at tilhøre den højeste kvintil for polygen risiko for hjerte-kar-sygdomme, vil blive udvalgt til interventionsgruppen og første kontrolgruppe i forsøget, og ca. for den anden kontrolgruppe, med en antagelse om en gennemsnitlig responsrate på omkring 70 % og et endeligt antal forsøgspersoner på op til 1.500 (500 i interventionsgruppen, 1.000 i kontrolgrupperne). Efterforskerne beregnede, at den forventede forskel i den estimerede 1-års BMI mellem interventions- (24 ± 2,35) og kontrol- (23,6) grupper skulle kunne påvises med en type 1 fejl på 0,05 og 1-styrken på 0,20 med den samlede prøve på >1000 høj polygene risiko mænd og kvinder fra Biobank databasen. For at sikre det optimale antal læger, der deltager i forsøget, vil prøveudtagningen også være baseret på praktiserende lægers lister og vil blive udført ved hjælp af bekvemmelighedsprøver ved at give præference til praksislister, der omfatter et større antal forsøgspersoner. Nogle af de familielæger, der skal deltage i forsøget, har allerede fungeret som partnere til EGC i indsamlingen af ​​de genetiske data, hvilket også er grunden til, at deres praksislister sandsynligvis vil omfatte flere forsøgspersoner. Prøveudtagningen vil gå fra praksislister, der inkluderer det største antal egnede gendonorer til dem med færre potentielle forsøgspersoner, indtil det nødvendige antal forsøgspersoner er opnået.

Randomisering

Randomisering vil involvere interventionsgruppen og den første kontrolgruppe. Randomisering vil blive udført på EGC, da familielægerne kun vil få adgang til data fra personerne på deres praksisliste, og randomiseringen ikke kan udføres på deres kontorer. Forsøgspersonerne i den anden kontrolgruppe vil være alders- og kønsmatchede til interventionsgruppen.

Intervention

Interventionen består af tre aktiviteter:

1. Informere deltageren om den polygene risiko og beregning af den samlede sygdomsrisiko. Kun deltagerne i interventionsgruppen vil blive informeret om den høje polygene risiko.
2. Sundhedsrådgivning
3. Igangsættelse af forebyggende behandling af forhøjet blodtryk og/eller forhøjet kolesterol. Under et besøg vil familielægen meddele forsøgspersonens polygene risiko for CVD (enten ved starten eller slutningen af ​​forsøget, afhængigt af gruppen) og diskutere, hvad det betyder, beregne forsøgspersonens samlede risiko for CVD ved hjælp af Kardiokompass-værktøjet, rådgive emnet om vægttab og fysisk aktivitet, og om nødvendigt påbegynde forebyggende behandling. Mellem besøgene vil en mobilapplikation blive brugt til at indsamle data om forsøgspersonernes fysiske aktivitetsniveau og kropsvægt samt til at sende påmindelser til forsøgspersonerne hver anden uge om træning og sunde livsstilsvalg.

Behandling af personer med høj eller moderat samlet risiko for CVD

Forsøgspersoner med høj eller moderat samlet risiko vil blive rådgivet om sunde livsstilsvalg og, hvor det er nødvendigt, ydet forebyggende behandling af deres familielæge. Alle forsøgspersoner vil modtage behandling i henhold til behandlingsretningslinjerne fra European Society of Cardiology (ESC) og deres personlige risikoscore. Selvom denne behandling af patienter er i overensstemmelse med moderne standardpraksis for primærbehandling, vil der blive udarbejdet yderligere retningslinjer for intervention på estisk til forsøget.