Elevato rischio poligenico e comportamento sanitario (INTERVENE)

Sfondo

Le malattie cardiovascolari (CVD) sono la causa più diffusa di mortalità. Il rischio di CVD può essere ridotto attraverso efficaci misure di prevenzione.

Il rischio di CVD può essere valutato utilizzando l'analisi genetica. Studi internazionali su larga scala hanno dimostrato che la CVD è una malattia poligenica. Sulla base dell'interazione di più polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) negli individui, è stata sviluppata una metodologia di punteggio di rischio poligenico (PRS) per la valutazione del rischio individuale.

La valutazione del rischio poligenico per CVD non è ancora impiegata nella pratica clinica, poiché non è chiaro se la consapevolezza di un rischio elevato motivi un comportamento salutare per fare scelte più sane per prevenire la malattia correlata. I risultati della ricerca esistenti sono controversi. Ad esempio, non è chiaro se informare i fumatori del loro alto rischio genetico di cancro contribuisca a smettere di fumare o se l'attività fisica aumenti negli individui con un alto PRS per il diabete dopo aver appreso del loro rischio genetico. Poiché il rischio di malattia negli individui con un alto PRS può essere ridotto prevalentemente attraverso scelte salutari, la conoscenza di questi problemi è importante per l'inclusione del PRS nelle linee guida terapeutiche.

Ipotesi

L'apprendimento dell'elevato rischio poligenico modifica il comportamento sanitario delle persone, aumentando l'impatto della prevenzione primaria personalizzata delle malattie cardiovascolari.

Scopo dello studio

L'obiettivo primario dello studio è valutare l'impatto della consapevolezza dell'elevato rischio poligenico di CVD sul comportamento di salute tra i giovani adulti in sovrappeso.

Obiettivi

1. Valutare l'impatto della consapevolezza dell'alto rischio poligenico per CVD sull'indice di massa corporea entro 12 mesi (obiettivo primario).
2. Valutare l'impatto della consapevolezza dell'elevato rischio poligenico per CVD su altri indicatori di salute (attività fisica, pressione arteriosa sistolica, livelli di colesterolo e trigliceridi, fumo, circonferenza vita e punteggio di rischio CVD).
3. Valutare l'impatto economico dell'informazione delle persone sull'elevato rischio poligenico di CVD.

Risultati

1. Indice di massa corporea
2. Pressione sanguigna sistolica
3. Colesterolo totale
4. Girovita
5. Prevalenza del fumo
6. Attività fisica
7. Punteggio di rischio CVD

All'inizio e alla fine della sperimentazione, ai medici e agli infermieri di famiglia partecipanti verrà chiesto anche il loro parere sull'utilità dell'utilizzo dei dati sul rischio genetico per CVD e del feedback genetico (sotto forma di sondaggio anonimo).

Progettazione dello studio

Per valutare l'impatto sulla salute dell'apprendimento dell'elevato rischio poligenico di CVD, verrà condotto uno studio controllato randomizzato in un contesto di assistenza primaria, in condizioni di vita reale.

I soggetti saranno costituiti da 1500 individui di età compresa tra 25 e 44 anni provenienti dalla Biobanca dell'Estonian Genome Center (EGC) che sono in sovrappeso e non hanno una CVD precedentemente diagnosticata e che appartengono al 20° percentile superiore del rischio poligenico per CVD (n=1000 ) e il 20° percentile inferiore del rischio poligenico di CVD (n=500). I soggetti con PRS elevato saranno randomizzati in due gruppi di studio, 500 nel gruppo di intervento e 500 nel primo gruppo di controllo. Il resto dei soggetti dello studio (500 soggetti con basso PRS) sarà reclutato per il 2° gruppo di controllo dal database della Biobanca utilizzando la corrispondenza per età e sesso.

Lo studio sarà condotto in un contesto di cure primarie, per il quale i soggetti con PRS elevato del gruppo di intervento e del 1° gruppo di controllo saranno invitati a visitare il proprio medico di famiglia. Nel corso della prima visita, il medico di famiglia valuterà lo stato di salute del soggetto e lo consiglierà sulle scelte sane per aumentare il proprio livello di attività fisica e perdere peso. Se necessario, il medico di famiglia inizierà il trattamento per abbassare la pressione sanguigna o il colesterolo del soggetto seguendo le attuali linee guida terapeutiche. I soggetti nel gruppo di intervento saranno informati del loro alto rischio poligenico per CVD dal medico di famiglia, mentre i soggetti di controllo non saranno informati del livello del loro rischio poligenico. Ci saranno tre visite di studio a intervalli di 6 mesi. Tra una visita e l'altra, i soggetti riceveranno promemoria per modificare il proprio comportamento sanitario tramite un'applicazione mobile. Alla fine della prova (mese 12), il BMI, il livello di attività fisica e altri indicatori di salute dei soggetti verranno confrontati tra i due gruppi di prova. Se viene riscontrata una differenza significativa nel BMI, sarà presumibilmente correlata al fatto di apprendere l'alto rischio genetico, nel qual caso l'uso dei dati genetici in prevenzione primaria può essere considerato efficace.

Poiché lo studio valuterà l'impatto della consapevolezza dell'elevato rischio genetico, i medici ei controlli devono essere completamente all'oscuro del loro elevato rischio genetico. Per garantire l'accecamento dei medici di famiglia, è stato incluso nello studio un altro gruppo di controllo (2° gruppo di controllo, n=500) composto da soggetti di pari età e sesso con basso CVD PRS. Il rischio genetico dei soggetti in nessuno dei due gruppi di controllo sarà segnalato ai medici di famiglia. Entrambi i gruppi di controllo sono misti per i medici di famiglia. Pertanto, ogni volta che un nuovo soggetto di controllo entra nello studio, può avere un rischio poligenico alto o basso e il medico non sarà in grado di distinguere tra i due. Questo design garantisce che i medici siano ciechi rispetto al rischio dei controlli e riduce al minimo il rischio di distorsione delle informazioni.

L'EGC contatterà i donatori di geni selezionati in base ai criteri di selezione inviando loro un invito scritto a partecipare allo studio. Nell'invito, i donatori di geni saranno informati che la sperimentazione riguarda la prevenzione personalizzata delle CVD e richiede che i parametri dello stato di salute del donatore siano valutati da un operatore sanitario. L'invito non conterrà alcun riferimento all'entità del rischio genetico dell'individuo. Verrà richiesto il consenso iniziale per l'apprendimento del punteggio di rischio poligenico (PRS), per la segnalazione del PRS al medico di famiglia del soggetto e per la partecipazione allo studio. Tale consenso garantisce che i soggetti siano sufficientemente informati per poter partecipare allo studio, mentre alcuni dettagli della sperimentazione, incluso il rischio genetico, saranno comunicati ai soggetti solo successivamente dal loro medico di famiglia.

Dopo aver ottenuto il consenso iniziale dei soggetti, i soggetti ad alto PRS saranno randomizzati ei soggetti a basso PRS abbinati al gruppo di intervento. L'EGC trasmetterà successivamente i dati dei soggetti dello studio (nomi, ID-s) ai medici di famiglia. I dati PRS saranno estesi solo per i soggetti del gruppo di intervento. I PRS-s per i controlli saranno estesi alla fine del periodo di follow-up. I medici di famiglia contatteranno i soggetti e programmeranno la prima visita, durante la quale presenteranno informazioni dettagliate sulla sperimentazione e otterranno il consenso informato dai partecipanti. L'accecamento dei controlli assicurerà che eventuali cambiamenti nel comportamento sanitario durante lo studio non siano collegati all'alto PRS. Alla fine della sperimentazione, i controlli saranno informati del loro rischio genetico e fornito consulenza e trattamento simile a quello per il gruppo di intervento alla prima visita.

Campionamento e calcolo della potenza

La cornice di campionamento per la sperimentazione sarà composta da tutti i donatori di geni dell'EGC (202.282 individui al 1° gennaio 2022). Il gruppo target sarà selezionato dal database dell'EGC tra i donatori di geni che non soffrono di CVD o diabete, in base al loro PRS, BMI ed età. Il campione sarà composto da maschi e femmine sopravvissuti di età compresa tra 25 e 44 anni in sovrappeso (BMI 25-29,99), appartengono al quintile superiore o inferiore per il rischio poligenico di CVD,m e non sono stati diagnosticati con CVD.

Secondo un'interrogazione preliminare, il database dell'EGC contiene dati su circa 2.000 individui con PRS elevato per CVD (quintile superiore) e circa 2.000 individui con PRS basso per CVD (quintile inferiore) di età compresa tra 25 e 44 anni, non sono stati diagnosticati con CVD e hanno un BMI di 25-29,99. 1300 dei circa 2.000 individui che hanno dimostrato di appartenere al quintile più alto per rischio poligenico per CVD saranno selezionati per il gruppo di intervento e il primo gruppo di controllo dello studio, e circa 650 di quelli nel quintile più basso per rischio poligenico per CVD saranno selezionati per il secondo gruppo di controllo, ipotizzando un tasso medio di risposta intorno al 70% e un numero finale di soggetti fino a 1.500 (500 nel gruppo di intervento, 1.000 nei gruppi di controllo). I ricercatori hanno calcolato che la differenza prevista nel BMI stimato a 1 anno tra i gruppi di intervento (24 ± 2,35) e di controllo (23,6) dovrebbe essere rilevabile con un errore di tipo 1 di 0,05 e 1-la potenza di 0,20 con il campione totale di >1000 uomini e donne ad alto rischio poligenico dal database della Biobanca. Per garantire il numero ottimale di medici partecipanti allo studio, il campionamento si baserà anche sugli elenchi di pratica dei medici di famiglia e sarà condotto utilizzando un campionamento di convenienza, dando la preferenza a elenchi di pratica che includono un numero maggiore di soggetti. Alcuni dei medici di famiglia che parteciperanno alla sperimentazione hanno già agito come partner dell'EGC nella raccolta dei dati genetici, motivo per cui i loro elenchi di pratica probabilmente includeranno più soggetti. Il campionamento procederà dagli elenchi di pratiche che includono il maggior numero di donatori di geni idonei a quelli con meno soggetti potenziali fino al raggiungimento del numero richiesto di soggetti.

Randomizzazione

La randomizzazione coinvolgerà il gruppo di intervento e il primo gruppo di controllo. La randomizzazione sarà condotta presso l'EGC, poiché ai medici di famiglia sarà fornito l'accesso solo ai dati delle persone nel loro elenco di pratica e la randomizzazione non può essere effettuata presso i loro uffici. I soggetti nel secondo gruppo di controllo saranno abbinati per età e sesso al gruppo di intervento.

Intervento

L'intervento si compone di tre attività:

1. Informare il partecipante sul rischio poligenico e calcolare il rischio totale di malattia. Solo i partecipanti al gruppo di intervento saranno informati dell'elevato rischio poligenico.
2. Consulenza sanitaria
3. Iniziare il trattamento preventivo dell'ipertensione e/o del colesterolo alto. Durante una visita, il medico di famiglia annuncerà il rischio poligenico di CVD del soggetto (all'inizio o alla fine dello studio, a seconda del gruppo) e ne discuterà il significato, calcolerà il rischio complessivo di CVD del soggetto utilizzando lo strumento Kardiokompass, consiglierà il soggetto sulla perdita di peso e sull'attività fisica e, se necessario, iniziare un trattamento preventivo. Tra una visita e l'altra, verrà utilizzata un'applicazione mobile per raccogliere dati sul livello di attività fisica e sul peso corporeo dei soggetti, nonché per inviare promemoria ai soggetti ogni due settimane in merito all'esercizio fisico e alle scelte di uno stile di vita sano.

Trattamento di soggetti con rischio complessivo elevato o moderato di CVD

I soggetti con rischio complessivo elevato o moderato saranno consigliati su scelte di vita sane e, ove necessario, forniti trattamento preventivo dal proprio medico di famiglia. Tutti i soggetti riceveranno un trattamento secondo le linee guida terapeutiche della Società Europea di Cardiologia (ESC) e il loro punteggio di rischio personale. Sebbene questo trattamento dei pazienti sia conforme alle moderne pratiche di assistenza primaria standard, per la sperimentazione saranno redatte ulteriori linee guida di intervento in estone.