高多基因风险和健康行为 (INTERVENE)

背景

心血管疾病 (CVD) 是最普遍的死亡原因。 通过有效的预防措施可以降低心血管疾病的风险。

可以使用遗传分析来评估 CVD 的风险。 国际大规模研究表明，心血管疾病是一种多基因疾病。 基于个体中多个单核苷酸多态性 (SNP) 的相互作用，已经开发了一种用于个体风险评估的多基因风险评分 (PRS) 方法。

CVD 的多基因风险评估尚未用于临床实践，因为尚不清楚高风险意识是否会促使健康行为做出更健康的选择以预防相关疾病。 现有的研究结果是有争议的。 例如，尚不清楚告知吸烟者他们患癌症的高遗传风险是否有助于他们戒烟，或者在了解其遗传风险后具有高糖尿病 PRS 的个体是否会增加身体活动。 由于 PRS 高的个体的疾病风险主要可以通过健康的选择来降低，因此了解这些问题对于将 PRS 纳入治疗指南非常重要。

假设

了解高多基因风险会改变人们的健康行为，增加 CVD 个性化一级预防的影响。

研究目的

该试验的主要目的是评估 CVD 高多基因风险意识对年轻超重成年人健康行为的影响。

目标

1. 评估 12 个月内对 CVD 高多基因风险的认识对体重指数的影响（主要目标）。
2. 评估 CVD 高多基因风险意识对其他健康指标（体力活动、收缩压、胆固醇和甘油三酯水平、吸烟、腰围和 CVD 风险评分）的影响。
3. 评估告知人们 CVD 多基因高风险的经济影响。

结果

1. 体重指数
2. 收缩压
3. 总胆固醇
4. 腰围
5. 吸烟率
6. 体力活动
7. 心血管疾病风险评分

在试验开始和结束时，还将询问参与的医生和家庭护士对使用有关 CVD 和遗传反馈的遗传风险数据的效用的意见（以匿名调查的形式）。

学习规划

为了评估了解 CVD 的高多基因风险对健康的影响，将在初级保健机构的现实生活条件下进行一项随机对照试验。

受试者将包括来自爱沙尼亚基因组中心 (EGC) 生物库的 1500 名年龄在 25-44 岁之间的个体，他们体重超重且之前未诊断出 CVD，并且属于 CVD 多基因风险的前 20 个百分位数（n = 1000 ) 和 CVD 多基因风险的最低 20% (n=500)。 高 PRS 受试者将被随机分配到两个研究组，干预组 500 人，第一对照组 500 人。 其余研究对象（500 名具有低 PRS 的对象）将使用年龄和性别匹配从 Biobank 数据库中招募到第二个对照组。

该试验将在初级保健环境中进行，来自干预组和第一对照组的高 PRS 受试者将被邀请去看他们的家庭医生。 在第一次就诊过程中，家庭医生将评估受试者的健康状况，并建议受试者做出健康的选择，以增加他们的身体活动水平和减轻体重。 如有必要，家庭医生将按照现行治疗指南开始治疗以降低受试者的血压或胆固醇。 干预组的受试者将被家庭医生告知其患 CVD 的高多基因风险，而对照组受试者将不会被告知其多基因风险水平。 每隔 6 个月将进行 3 次研究访问。 在访问之间，受试者将收到提醒，通过移动应用程序改变他们的健康行为。 在试验结束时（第 12 个月），将比较两个试验组受试者的 BMI、体力活动水平和其他健康指标。 如果发现 BMI 存在显着差异，则可能与了解高遗传风险的事实有关，在这种情况下，在一级预防中使用遗传数据可能被认为是有效的。

由于该试验将评估高遗传风险意识的影响，因此医生和对照者必须完全不知道他们的高遗传风险。 为了确保家庭医生的盲法，试验中包括另一个对照组（第二对照组，n=500），该对照组由年龄和性别匹配的低 CVD PRS 受试者组成。 两个对照组中受试者的遗传风险都不会报告给家庭医生。 对于家庭医生，两个对照组都是混合的。 因此，每当新的对照受试者进入试验时，他/她可能具有高或低的多基因风险，医生将无法区分两者。 这种设计确保医生对控制风险视而不见，并将信息偏差的风险降至最低。

EGC 将根据选择标准联系选定的基因捐赠者，向他们发送参与研究的书面邀请。 在邀请函中，基因捐赠者将被告知该试验涉及 CVD 的个性化预防，并要求由医疗保健专业人员评估捐赠者的健康状况参数。 邀请函将不包含对个人遗传风险程度的任何提及。 将寻求初始同意以了解多基因风险评分 (PRS)、向受试者的家庭医生报告 PRS 以及参与试验。 此类同意可确保受试者充分了解能够参与研究的情况，而试验的某些细节（包括遗传风险）只会由其家庭医生稍后向受试者披露。

在获得受试者的初步同意后，高 PRS 受试者将被随机分配，低 PRS 受试者与干预组相匹配。 EGC 此后会将研究对象的数据（姓名、ID-s）传输给家庭医生。 PRS 数据将仅针对干预组受试者进行扩展。 用于控制的 PRS-s 将在随访期结束时延长。 家庭医生将联系受试者并安排首次就诊，在此期间他们将提供有关试验的详细信息并获得参与者的知情同意。 盲化控制将确保试验期间健康行为的任何变化都与高 PRS 无关。 在试验结束时，对照组将被告知他们的遗传风险，并提供与干预组在第一次就诊时类似的咨询和治疗。

采样和功率计算

试验的抽样框架将包括 EGC 的所有基因捐赠者（截至 2022 年 1 月 1 日为 202,282 人）。 目标群体将根据他们的 PRS、BMI 和年龄，从 EGC 的数据库中从未患有 CVD 或糖尿病的基因捐献者中选出。 样本将包括 25-44 岁超重（BMI 25-29.99）的幸存男性和女性， 属于 CVD,m 多基因风险的最高或最低五分之一，并且未被诊断患有 CVD。

根据初步查询，EGC 的数据库包含约 2,000 名 CVD PRS 高的个体（前五分之一）和约 2,000 名年龄在 25-44 岁之间的 CVD PRS 低的个体（后五分之一）的数据，尚未被诊断患有心血管疾病且 BMI 为 25-29.99。 在被证明属于 CVD 多基因风险最高五分之一的大约 2,000 人中，将选择 1300 人作为试验的干预组和第一对照组，并且将选择 CVD 多基因风险最低五分之一的人中的大约 650 人对于第二个对照组，假设平均响应率为 70% 左右，最终受试者人数最多为 1,500 人（干预组 500 人，对照组 1,000 人）。 研究人员计算得出，干预组 (24 ±2.35) 和对照组 (23.6) 之间估计的 1 年 BMI 的预期差异应该可以检测到，其中 1 类错误为 0.05 和 1-0.20 的总样本来自 Biobank 数据库的超过 1000 名高多基因风险男性和女性。 为确保参与试验的医生人数达到最佳，抽样也将基于家庭医生的执业名单，并将利用便利抽样进行，优先选择包含更多受试者的执业名单。 一些将参与试验的家庭医生已经作为 EGC 的合作伙伴收集了遗传数据，这也是他们的执业名单可能包括更多受试者的原因。 抽样将从包括最大数量的合适基因供体到潜在受试者较少的实践列表开始，直到达到所需的受试者数量。

随机化

随机化将涉及干预组和第一对照组。 随机化将在 EGC 进行，因为家庭医生只能访问其执业名单上个人的数据，随机化不能在他们的办公室进行。 第二对照组中的受试者将与干预组进行年龄和性别匹配。

干涉

干预包括三个活动：

1. 告知参与者多基因风险并计算总疾病风险。 只有干预组参与者会被告知高多基因风险。
2. 健康咨询
3. 开始预防性治疗高血压和/或高胆固醇。 在访问期间，家庭医生将宣布受试者的 CVD 多基因风险（在试验开始或结束时，取决于组）并讨论其含义，使用 Kardiokompass 工具计算受试者的总体 CVD 风险，建议减肥和体力活动的主题，并在必要时开始预防性治疗。 在两次访问之间，将使用移动应用程序收集有关受试者身体活动水平和体重的数据，并每两周向受试者发送一次有关锻炼和健康生活方式选择的提醒。

治疗具有高度或中度总体 CVD 风险的受试者

具有高或中等总体风险的受试者将被建议选择健康的生活方式，并在必要时由其家庭医生提供预防性治疗。 所有受试者都将根据欧洲心脏病学会 (ESC) 的治疗指南及其个人风险评分接受治疗。 尽管这种对患者的治疗符合现代标准的初级保健实践，但将以爱沙尼亚语为试验制定额外的干预指南。