Hohes polygenes Risiko und Gesundheitsverhalten (INTERVENE)

Hintergrund

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind die häufigste Todesursache. Das CVD-Risiko kann durch wirksame Präventionsmaßnahmen reduziert werden.

Das Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung kann mithilfe einer genetischen Analyse beurteilt werden. Großangelegte internationale Studien haben gezeigt, dass CVD eine polygene Erkrankung ist. Basierend auf der Interaktion mehrerer Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) bei Individuen wurde eine Polygenic Risk Score (PRS)-Methodik für individuelle Risikobewertungen entwickelt.

Die Bewertung des polygenen Risikos für CVD wird noch nicht in der klinischen Praxis eingesetzt, da nicht klar ist, ob das Bewusstsein für ein hohes Risiko das Gesundheitsverhalten motiviert, gesündere Entscheidungen zu treffen, um die damit verbundene Krankheit zu verhindern. Bestehende Forschungsergebnisse sind umstritten. So ist beispielsweise nicht klar, ob die Information von Rauchern über ihr hohes genetisches Krebsrisiko dazu beiträgt, dass sie mit dem Rauchen aufhören, oder ob die körperliche Aktivität bei Personen mit einer hohen PRS für Diabetes zunimmt, nachdem sie von ihrem genetischen Risiko erfahren haben. Da das Erkrankungsrisiko bei Personen mit hoher PRS vor allem durch gesunde Entscheidungen reduziert werden kann, ist die Kenntnis dieser Aspekte wichtig für die Aufnahme von PRS in Behandlungsleitlinien.

Hypothese

Das Erlernen eines hohen polygenen Risikos verändert das Gesundheitsverhalten der Menschen und erhöht die Wirkung einer personalisierten Primärprävention von kardiovaskulären Erkrankungen.

Ziel der Studie

Das Hauptziel der Studie ist die Bewertung der Auswirkungen des Bewusstseins für ein hohes polygenes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auf das Gesundheitsverhalten junger übergewichtiger Erwachsener.

Ziele

1. Bewertung der Auswirkungen des Bewusstseins für ein hohes polygenes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auf den Body-Mass-Index innerhalb von 12 Monaten (primäres Ziel).
2. Bewertung der Auswirkungen des Bewusstseins für ein hohes polygenes Risiko für CVD auf andere Gesundheitsindikatoren (körperliche Aktivität, systolischer Blutdruck, Cholesterin- und Triglyceridspiegel, Rauchen, Taillenumfang und CVD-Risiko-Score).
3. Bewertung der wirtschaftlichen Auswirkungen der Information der Menschen über das hohe polygene Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen.

Ergebnisse

1. Body-Mass-Index
2. Systolischer Blutdruck
3. Gesamtcholesterin
4. Taillenumfang
5. Verbreitung des Rauchens
6. Physische Aktivität
7. CVD-Risiko-Score

Zu Beginn und am Ende der Studie werden die teilnehmenden Ärzte und Familienpfleger auch nach ihrer Meinung zum Nutzen der Verwendung von Daten zum genetischen Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und zum genetischen Feedback (in Form einer anonymen Umfrage) gefragt.

Studiendesign

Um die gesundheitlichen Auswirkungen des Lernens über das hohe polygene Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen zu bewerten, wird eine randomisierte kontrollierte Studie in einer Grundversorgungsumgebung unter realen Bedingungen durchgeführt.

Die Probanden werden aus 1500 Personen im Alter von 25-44 Jahren aus der Biobank des Estnischen Genomzentrums (EGC) bestehen, die übergewichtig sind und keine zuvor diagnostizierte kardiovaskuläre Erkrankung haben und die zum obersten 20. Perzentil des polygenen Risikos für kardiovaskuläre Erkrankungen gehören (n=1000 ) und das untere 20. Perzentil des polygenen Risikos für kardiovaskuläre Erkrankungen (n=500). Die Probanden mit hohem PRS werden auf zwei Studiengruppen randomisiert, 500 in der Interventionsgruppe und 500 in der 1. Kontrollgruppe. Die restlichen Studienteilnehmer (500 Teilnehmer mit niedrigem PRS) werden für die 2. Kontrollgruppe aus der Biobank-Datenbank unter Verwendung von Alters- und Geschlechtsmatching rekrutiert.

Die Studie wird in einer Primärversorgungsumgebung durchgeführt, für die die Probanden mit hoher PRS aus der Interventionsgruppe und der ersten Kontrollgruppe eingeladen werden, ihren Hausarzt aufzusuchen. Im Verlauf des ersten Besuchs wird der Hausarzt den Gesundheitszustand der Testperson beurteilen und die Testperson über gesunde Entscheidungen zur Steigerung ihrer körperlichen Aktivität und zum Abnehmen beraten. Falls erforderlich, wird der Hausarzt eine Behandlung beginnen, um den Blutdruck oder das Cholesterin des Patienten gemäß den aktuellen Behandlungsrichtlinien zu senken. Die Probanden der Interventionsgruppe werden vom Hausarzt über ihr hohes polygenes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen informiert, während die Kontrollpersonen nicht über die Höhe ihres polygenen Risikos informiert werden. Es finden drei Studienbesuche im Abstand von 6 Monaten statt. Zwischen den Besuchen werden die Probanden über eine mobile Anwendung daran erinnert, ihr Gesundheitsverhalten zu ändern. Am Ende der Studie (Monat 12) werden der BMI, das Ausmaß der körperlichen Aktivität und andere Gesundheitsindikatoren der Probanden zwischen den beiden Studiengruppen verglichen. Wenn ein signifikanter Unterschied im BMI festgestellt wird, hängt dies vermutlich mit der Kenntnis des hohen genetischen Risikos zusammen, in diesem Fall kann die Verwendung genetischer Daten in der Primärprävention als wirksam angesehen werden.

Da die Studie die Auswirkungen des Bewusstseins für ein hohes genetisches Risiko bewerten wird, müssen die Ärzte und die Kontrollpersonen gegenüber ihrem hohen genetischen Risiko vollständig verblindet sein. Um die Verblindung der Hausärzte sicherzustellen, wird eine weitere Kontrollgruppe (2. Kontrollgruppe, n=500) bestehend aus alters- und geschlechtsangepassten Probanden mit niedrigem CVD-PRS in die Studie aufgenommen. Das genetische Risiko der Probanden in keiner Kontrollgruppe wird den Hausärzten mitgeteilt. Beide Kontrollgruppen sind für Hausärzte gemischt. Wann immer also eine neue Kontrollperson in die Studie aufgenommen wird, kann sie entweder ein hohes oder ein niedriges polygenes Risiko haben und der Arzt wird nicht in der Lage sein, zwischen den beiden zu unterscheiden. Dieses Design stellt sicher, dass die Ärzte gegenüber dem Risiko von Kontrollen geblendet sind, und minimiert das Risiko von Informationsverzerrungen.

Das EGC kontaktiert die ausgewählten Genspender anhand der Auswahlkriterien, indem es ihnen eine schriftliche Einladung zur Teilnahme an der Studie zusendet. In der Einladung werden die Genspender darüber informiert, dass sich die Studie auf die personalisierte Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen bezieht und erfordert, dass die Parameter des Gesundheitszustands des Spenders von einer medizinischen Fachkraft beurteilt werden. Die Einladung enthält keine Hinweise auf das Ausmaß des genetischen Risikos der Person. Die anfängliche Zustimmung wird eingeholt, um den polygenen Risiko-Score (PRS) zu lernen, den PRS dem Hausarzt des Probanden zu melden und an der Studie teilzunehmen. Eine solche Einwilligung stellt sicher, dass die Probanden ausreichend informiert sind, um an der Studie teilnehmen zu können, während bestimmte Details der Studie, einschließlich des genetischen Risikos, den Probanden erst später von ihrem Hausarzt mitgeteilt werden.

Nach Einholung der anfänglichen Zustimmung der Probanden werden die Probanden mit hohem PRS randomisiert und die Probanden mit niedrigem PRS der Interventionsgruppe zugeordnet. Anschließend übermittelt das EGC die Daten der Studienteilnehmer (Namen, ID-s) an die Hausärzte. Die PRS-Daten werden nur für die Probanden der Interventionsgruppe erweitert. Die PRS-s für Kontrollen werden am Ende des Nachbeobachtungszeitraums verlängert. Die Hausärzte werden die Probanden kontaktieren und den ersten Besuch vereinbaren, bei dem sie detaillierte Informationen über die Studie präsentieren und die informierte Zustimmung der Teilnehmer einholen. Durch die Verblindung der Kontrollen wird sichergestellt, dass etwaige Änderungen des Gesundheitsverhaltens während der Studie nicht mit dem hohen PRS in Verbindung gebracht werden. Am Ende der Studie werden die Kontrollpersonen über ihr genetisches Risiko informiert und erhalten ähnliche Beratung und Behandlung wie die Interventionsgruppe beim ersten Besuch.

Abtastung und Leistungsberechnung

Der Stichprobenrahmen für die Studie wird aus allen Genspendern des EGC bestehen (202.282 Personen, Stand 1. Januar 2022). Die Zielgruppe wird aus der Datenbank des EGC aus Genspendern ausgewählt, die nicht an CVD oder Diabetes leiden, basierend auf ihrem PRS, BMI und Alter. Die Stichprobe besteht aus überlebenden Männern und Frauen im Alter von 25-44 Jahren, die übergewichtig sind (BMI 25-29,99), zum obersten oder untersten Quintil des polygenen Risikos für kardiovaskuläre Erkrankungen gehören,m, und bei denen keine kardiovaskuläre Erkrankung diagnostiziert wurde.

Gemäß einer vorläufigen Abfrage enthält die EGC-Datenbank Daten zu etwa 2.000 Personen mit hoher PRS für kardiovaskuläre Erkrankungen (oberstes Quintil) und etwa 2.000 Personen mit niedriger PRS für kardiovaskuläre Erkrankungen (unteres Quintil), die im Alter von 25 bis 44 Jahren nicht diagnostiziert wurden mit CVD und haben einen BMI von 25-29,99. 1.300 der etwa 2.000 Personen, die nachweislich zum höchsten Quintil für das polygene Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen gehören, werden für die Interventionsgruppe und die erste Kontrollgruppe der Studie ausgewählt, und etwa 650 der Personen im niedrigsten Quintil für das polygene Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen werden ausgewählt für die zweite Kontrollgruppe unter der Annahme einer durchschnittlichen Rücklaufquote von etwa 70 % und einer endgültigen Probandenzahl von bis zu 1.500 (500 in der Interventionsgruppe, 1.000 in den Kontrollgruppen). Die Forscher berechneten, dass der erwartete Unterschied im geschätzten 1-Jahres-BMI zwischen der Interventions- (24 ± 2,35) und der Kontrollgruppe (23,6) mit einem Typ-1-Fehler von 0,05 und einer 1-Stärke von 0,20 bei der Gesamtstichprobe von nachweisbar sein sollte >1000 Männer und Frauen mit hohem polygenem Risiko aus der Biobank-Datenbank. Um eine optimale Anzahl an teilnehmenden Ärzten zu gewährleisten, wird die Stichprobenziehung auch auf den Praxislisten der Hausärzte basieren und im Rahmen einer Convenience-Stichprobe durchgeführt, wobei Praxislisten mit einer größeren Anzahl von Probanden bevorzugt werden. Einige der Hausärzte, die an der Studie teilnehmen werden, waren bereits Partner des EGC bei der Erhebung der genetischen Daten, weshalb ihre Praxislisten wahrscheinlich auch mehr Probanden umfassen werden. Die Probenahme erfolgt von Praxislisten, die die größte Anzahl geeigneter Genspender enthalten, bis zu denen mit weniger potenziellen Probanden, bis die erforderliche Anzahl von Probanden erreicht ist.

Randomisierung

Die Randomisierung umfasst die Interventionsgruppe und die erste Kontrollgruppe. Die Randomisierung wird im EGC durchgeführt, da die Hausärzte nur Zugriff auf die Daten der Personen auf ihrer Praxisliste erhalten und die Randomisierung nicht in ihren Praxen durchgeführt werden kann. Die Probanden in der zweiten Kontrollgruppe werden alters- und geschlechtsspezifisch auf die Interventionsgruppe abgestimmt.

Intervention

Die Intervention besteht aus drei Aktivitäten:

1. Aufklärung des Teilnehmers über das polygene Risiko und Berechnung des Gesamterkrankungsrisikos. Nur die Teilnehmer der Interventionsgruppe werden über das hohe polygene Risiko informiert.
2. Gesundheitsberatung
3. Einleitung einer vorbeugenden Behandlung von Bluthochdruck und/oder hohem Cholesterinspiegel. Während eines Besuchs wird der Hausarzt das polygene Risiko des Probanden für CVD bekannt geben (entweder zu Beginn oder am Ende der Studie, je nach Gruppe) und besprechen, was es bedeutet, das Gesamtrisiko des Probanden für CVD mit dem Kardiokompass-Tool berechnen, beraten das Thema Gewichtsabnahme und körperliche Aktivität und leiten Sie gegebenenfalls eine vorbeugende Behandlung ein. Zwischen den Besuchen wird eine mobile Anwendung verwendet, um Daten über die körperliche Aktivität und das Körpergewicht der Probanden zu sammeln und alle zwei Wochen Erinnerungen an die Probanden in Bezug auf Bewegung und gesunde Lebensweise zu senden.

Behandlung von Probanden mit hohem oder mittlerem Gesamtrisiko für kardiovaskuläre Erkrankungen

Personen mit hohem oder mittlerem Gesamtrisiko werden von ihrem Hausarzt zu einer gesunden Lebensweise beraten und, falls erforderlich, präventiv behandelt. Alle Probanden werden gemäß den Behandlungsrichtlinien der European Society of Cardiology (ESC) und ihrem persönlichen Risiko-Score behandelt. Obwohl diese Behandlung der Patienten den modernen Standardpraktiken der Primärversorgung entspricht, werden für die Studie zusätzliche Interventionsrichtlinien auf Estnisch erstellt.