Risque polygénique élevé et comportement sanitaire (INTERVENE)

Arrière-plan

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la cause de mortalité la plus répandue. Le risque de MCV peut être réduit grâce à des mesures de prévention efficaces.

Le risque de MCV peut être évalué à l'aide d'une analyse génétique. Des études internationales à grande échelle ont montré que les MCV sont une maladie polygénique. Sur la base de l'interaction de plusieurs polymorphismes mononucléotidiques (SNP) chez les individus, une méthodologie de score de risque polygénique (PRS) a été développée pour les évaluations des risques individuels.

L'évaluation du risque polygénique de MCV n'est pas encore employée dans la pratique clinique, car il n'est pas clair si la conscience du risque élevé motive le comportement de santé à faire des choix plus sains pour prévenir la maladie associée. Les résultats des recherches existantes sont controversés. Par exemple, il n'est pas clair si le fait d'informer les fumeurs de leur risque génétique élevé de cancer contribue à leur arrêt du tabac ou si l'activité physique augmente chez les personnes ayant un PRS élevé pour le diabète après avoir appris leur risque génétique. Étant donné que le risque de maladie chez les personnes présentant un PRS élevé peut être réduit principalement grâce à des choix sains, la connaissance de ces questions est importante pour l'inclusion du PRS dans les directives de traitement.

Hypothèse

L'apprentissage d'un risque polygénique élevé modifie le comportement de santé des personnes, augmentant l'impact de la prévention primaire personnalisée des MCV.

Le but de l'étude

L'objectif principal de l'essai est d'évaluer l'impact de la sensibilisation au risque polygénique élevé de MCV sur le comportement de santé chez les jeunes adultes en surpoids.

Objectifs

1. Évaluer l'impact de la prise de conscience du risque polygénique élevé de MCV sur l'indice de masse corporelle dans les 12 mois (objectif principal).
2. Évaluer l'impact de la sensibilisation au risque polygénique élevé de MCV sur d'autres indicateurs de santé (activité physique, pression artérielle systolique, taux de cholestérol et de triglycérides, tabagisme, tour de taille et score de risque de MCV).
3. Évaluer l'impact économique de l'information des personnes sur le risque polygénique élevé de MCV.

Résultats

1. Indice de masse corporelle
2. Tension artérielle systolique
3. Cholestérol total
4. Tour de taille
5. Prévalence du tabagisme
6. Activité physique
7. Score de risque cardiovasculaire

Au début et à la fin de l'essai, les médecins et infirmières de famille participants seront également invités à donner leur avis sur l'utilité d'utiliser des données sur le risque génétique de MCV et le retour génétique (sous la forme d'une enquête anonyme).

Étudier le design

Pour évaluer les impacts sur la santé de l'apprentissage du risque polygénique élevé de MCV, un essai contrôlé randomisé sera mené dans un établissement de soins primaires, dans des conditions réelles.

Les sujets seront composés de 1 500 individus âgés de 25 à 44 ans de la Biobanque du Centre de génomique estonien (EGC) qui sont en surpoids et n'ont pas de MCV précédemment diagnostiquée, et qui appartiennent au 20e centile supérieur du risque polygénique de MCV (n=1 000 ) et le 20e centile inférieur du risque polygénique de MCV (n = 500). Les sujets à SRP élevé seront randomisés en deux groupes d'étude, 500 dans le groupe d'intervention et 500 dans le 1er groupe témoin. Le reste des sujets de l'étude (500 sujets à faible PRS) sera recruté pour le 2e groupe témoin à partir de la base de données Biobank en utilisant l'appariement pour l'âge et le sexe.

L'essai sera mené dans un contexte de soins primaires, pour lequel les sujets à SRP élevé du groupe d'intervention et du 1er groupe témoin seront invités à consulter leur médecin de famille. Au cours de la première visite, le médecin de famille évaluera l'état de santé du sujet et le conseillera sur les choix sains pour augmenter son niveau d'activité physique et perdre du poids. Si nécessaire, le médecin de famille commencera un traitement pour abaisser la tension artérielle ou le cholestérol du sujet en suivant les directives de traitement en vigueur. Les sujets du groupe d'intervention seront informés de leur risque polygénique élevé de MCV par le médecin de famille, tandis que les sujets témoins ne seront pas informés du niveau de leur risque polygénique. Il y aura trois visites d'étude à intervalles de 6 mois. Entre les visites, les sujets recevront des rappels pour modifier leur comportement de santé via une application mobile. À la fin de l'essai (mois 12), l'IMC, le niveau d'activité physique et d'autres indicateurs de santé des sujets seront comparés entre les deux groupes d'essai. Si une différence significative d'IMC est constatée, elle sera vraisemblablement liée au fait d'apprendre le risque génétique élevé, auquel cas l'utilisation des données génétiques en prévention primaire pourra être considérée comme efficace.

Comme l'essai évaluera l'impact de la prise de conscience du risque génétique élevé, les médecins et les témoins doivent être complètement aveuglés à leur risque génétique élevé. Pour assurer la mise en aveugle des médecins de famille, un autre groupe témoin (2e groupe témoin, n = 500) composé de sujets appariés selon l'âge et le sexe avec un faible PRS cardiovasculaire est inclus dans l'essai. Le risque génétique des sujets des deux groupes témoins ne sera signalé aux médecins de famille. Les deux groupes témoins sont mixtes pour les médecins de famille. Ainsi, chaque fois qu'un nouveau sujet témoin entre dans l'essai, il peut avoir un risque polygénique élevé ou faible et le médecin ne sera pas en mesure de faire la distinction entre les deux. Cette conception garantit que les médecins sont aveuglés au risque de contrôles et minimise le risque de biais d'information.

L'EGC contactera les donneurs de gènes sélectionnés sur la base des critères de sélection en leur envoyant une invitation écrite à participer à l'étude. Dans l'invitation, les donneurs de gènes seront informés que l'essai porte sur la prévention personnalisée des maladies cardiovasculaires et nécessite que les paramètres de l'état de santé du donneur soient évalués par un professionnel de la santé. L'invitation ne contiendra aucune référence à l'étendue du risque génétique de l'individu. Le consentement initial sera demandé pour connaître le score de risque polygénique (PRS), pour signaler le PRS au médecin de famille du sujet et pour participer à l'essai. Ce consentement garantit que les sujets sont suffisamment informés pour pouvoir participer à l'étude, alors que certains détails de l'essai, dont le risque génétique, ne seront divulgués aux sujets que plus tard par leur médecin de famille.

Après avoir obtenu le consentement initial des sujets, les sujets à SRP élevé seront randomisés et les sujets à SRP faible appariés au groupe d'intervention. L'EGC transmettra ensuite les données des sujets de l'étude (noms, identifiants) aux médecins de famille. Les données PRS seront étendues uniquement aux sujets du groupe d'intervention. Les PRS-s pour les contrôles seront prolongés à la fin de la période de suivi. Les médecins de famille communiqueront avec les sujets et planifieront la première visite, au cours de laquelle ils présenteront des informations détaillées sur l'essai et obtiendront le consentement éclairé des participants. La mise en aveugle des témoins garantira que tout changement de comportement lié à la santé pendant l'essai n'est pas lié au PRS élevé. À la fin de l'essai, les témoins seront informés de leur risque génétique et recevront des conseils et un traitement similaires à ceux du groupe d'intervention lors de la première visite.

Échantillonnage et calcul de puissance

La base de sondage de l'essai sera constituée de l'ensemble des donneurs de gènes de l'EGC (202 282 individus au 1er janvier 2022). Le groupe cible sera sélectionné dans la base de données de l'EGC parmi les donneurs de gènes qui ne souffrent pas de maladies cardiovasculaires ou de diabète, en fonction de leur PRS, de leur IMC et de leur âge. L'échantillon sera composé d'hommes et de femmes survivants âgés de 25 à 44 ans en surpoids (IMC 25-29,99), appartiennent au quintile supérieur ou inférieur pour le risque polygénique de MCV,m, et n'ont pas reçu de diagnostic de MCV.

Selon une requête préliminaire, la base de données de l'EGC contient des données sur environ 2 000 personnes avec un SRP élevé pour les MCV (quintile supérieur) et environ 2 000 personnes avec un SRP faible pour les MCV (quintile inférieur) qui sont âgées de 25 à 44 ans, n'ont pas été diagnostiquées avec CVD et ont un IMC de 25 à 29,99. 1 300 des quelque 2 000 personnes dont il a été prouvé qu'elles appartiennent au quintile le plus élevé de risque polygénique de MCV seront sélectionnées pour le groupe d'intervention et le premier groupe témoin de l'essai, et environ 650 de celles qui se trouvent dans le quintile le plus bas de risque polygénique de MCV seront sélectionnées pour le deuxième groupe témoin, avec l'hypothèse d'un taux de réponse moyen d'environ 70 % et d'un nombre final de sujets allant jusqu'à 1 500 (500 dans le groupe d'intervention, 1 000 dans les groupes témoins). Les enquêteurs ont calculé que la différence attendue dans l'IMC estimé sur 1 an entre les groupes d'intervention (24 ± 2,35) et de contrôle (23,6) devrait être détectable avec une erreur de type 1 de 0,05 et 1-la puissance de 0,20 avec l'échantillon total de >1000 hommes et femmes à haut risque polygénique de la base de données Biobank. Afin d'assurer le nombre optimal de médecins participant à l'essai, l'échantillonnage sera également basé sur les listes de pratique des médecins de famille et sera effectué à l'aide d'un échantillonnage de commodité, en privilégiant les listes de pratique qui incluent un plus grand nombre de sujets. Certains des médecins de famille qui participeront à l'essai ont déjà agi en tant que partenaires de l'EGC dans la collecte des données génétiques, ce qui explique également pourquoi leurs listes de pratique comprendront probablement plus de sujets. L'échantillonnage s'effectuera à partir des listes de pratique qui incluent le plus grand nombre de donneurs de gènes appropriés à ceux qui ont moins de sujets potentiels jusqu'à ce que le nombre requis de sujets ait été atteint.

Randomisation

La randomisation impliquera le groupe d'intervention et le premier groupe témoin. La randomisation sera effectuée à l'EGC, car les médecins de famille n'auront accès qu'aux données des personnes inscrites sur leur liste de pratique et la randomisation ne peut être effectuée à leur cabinet. Les sujets du deuxième groupe témoin seront appariés selon l'âge et le sexe au groupe d'intervention.

Intervention

L'intervention consiste en trois activités :

1. Informer le participant du risque polygénique et calculer le risque total de maladie. Seuls les participants du groupe d'intervention seront informés du risque polygénique élevé.
2. Conseils de santé
3. Initier un traitement préventif de l'hypertension artérielle et/ou de l'hypercholestérolémie. Lors d'une visite, le médecin de famille annoncera le risque polygénique de MCV du sujet (au début ou à la fin de l'essai, selon le groupe) et discutera de ce que cela signifie, calculera le risque global de MCV du sujet à l'aide de l'outil Kardiokompass, conseillera le sujet sur la perte de poids et l'activité physique, et, si nécessaire, débuter un traitement préventif. Entre les visites, une application mobile sera utilisée pour collecter des données sur le niveau d'activité physique et le poids corporel des sujets, ainsi que pour envoyer des rappels aux sujets toutes les deux semaines concernant l'exercice et les choix de mode de vie sains.

Traitement des sujets présentant un risque global élevé ou modéré de MCV

Les sujets présentant un risque global élevé ou modéré seront conseillés sur les choix de vie sains et, si nécessaire, bénéficieront d'un traitement préventif par leur médecin de famille. Tous les sujets recevront un traitement conformément aux directives de traitement de la Société européenne de cardiologie (ESC) et à leur score de risque personnel. Bien que ce traitement des patients soit conforme aux pratiques de soins primaires standard modernes, des directives d'intervention supplémentaires seront rédigées en estonien pour l'essai.