Высокий полигенный риск и поведение в отношении здоровья (INTERVENE)

Фон

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются наиболее распространенной причиной смертности. Риск сердечно-сосудистых заболеваний можно снизить с помощью эффективных профилактических мер.

Риск сердечно-сосудистых заболеваний можно оценить с помощью генетического анализа. Крупномасштабные международные исследования показали, что ССЗ является полигенным заболеванием. На основе взаимодействия множественных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) у людей была разработана методология оценки полигенного риска (PRS) для оценки индивидуального риска.

Оценка полигенного риска сердечно-сосудистых заболеваний еще не используется в клинической практике, поскольку неясно, мотивирует ли осознание высокого риска поведение в отношении здоровья, чтобы сделать более здоровый выбор для предотвращения родственного заболевания. Существующие результаты исследований спорны. Например, неясно, способствует ли информирование курильщиков о высоком генетическом риске развития рака их отказу от курения или повышается ли физическая активность у лиц с высоким PRS в отношении диабета после того, как они узнают об их генетическом риске. Поскольку риск заболевания у лиц с высоким уровнем PRS можно снизить преимущественно за счет здорового образа жизни, знание этих вопросов важно для включения PRS в рекомендации по лечению.

Гипотеза

Знание о высоком полигенном риске меняет поведение людей в отношении здоровья, повышая эффективность персонифицированной первичной профилактики ССЗ.

Цель исследования

Основная цель исследования — оценить влияние осведомленности о высоком полигенном риске сердечно-сосудистых заболеваний на поведение в отношении здоровья среди молодых людей с избыточным весом.

Цели

1. Оценить влияние осведомленности о высоком полигенном риске сердечно-сосудистых заболеваний на индекс массы тела в течение 12 месяцев (основная цель).
2. Оценить влияние осведомленности о высоком полигенном риске ССЗ на другие показатели здоровья (физическая активность, систолическое артериальное давление, уровень холестерина и триглицеридов, курение, окружность талии и показатель риска ССЗ).
3. Оценить экономический эффект от информирования населения о высоком полигенном риске сердечно-сосудистых заболеваний.

Результаты

1. Индекс массы тела
2. Систолическое артериальное давление
3. Общий холестерин
4. Обхват талии
5. Распространенность курения
6. Физическая активность
7. Оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний

В начале и в конце исследования у участвующих врачей и семейных медсестер также спросят их мнение о полезности использования данных о генетическом риске сердечно-сосудистых заболеваний и генетической обратной связи (в форме анонимного опроса).

Дизайн исследования

Чтобы оценить влияние на здоровье информации о высоком полигенном риске сердечно-сосудистых заболеваний, будет проведено рандомизированное контролируемое исследование в условиях первичной медико-санитарной помощи в реальных условиях.

Испытуемые будут состоять из 1500 человек в возрасте 25-44 лет из Биобанка Эстонского центра генома (EGC), которые имеют избыточный вес и не имеют ранее диагностированных ССЗ, и которые относятся к верхнему 20-му процентилю полигенного риска ССЗ (n=1000). ) и нижний 20-й процентиль полигенного риска ССЗ (n=500). Субъекты с высоким PRS будут рандомизированы в две исследовательские группы: 500 в группе вмешательства и 500 в 1-й контрольной группе. Остальные испытуемые (500 человек с низким PRS) будут набраны во 2-ю контрольную группу из базы данных Биобанка с использованием сопоставления по возрасту и полу.

Испытание будет проводиться в условиях первичной медико-санитарной помощи, для чего субъекты с высоким PRS из группы вмешательства и 1-й контрольной группы будут приглашены к своему семейному врачу. В ходе первого визита семейный врач оценит состояние здоровья субъекта и посоветует субъекту здоровый выбор для повышения уровня физической активности и снижения веса. При необходимости семейный врач начнет лечение для снижения артериального давления или уровня холестерина в соответствии с текущими рекомендациями по лечению. Субъекты в группе вмешательства будут проинформированы об их высоком полигенном риске сердечно-сосудистых заболеваний семейным врачом, в то время как контрольные субъекты не будут проинформированы об уровне их полигенного риска. Будет три ознакомительных визита с интервалом в 6 месяцев. Между посещениями субъекты будут получать напоминания об изменении своего поведения в отношении здоровья через мобильное приложение. В конце испытания (месяц 12) ИМТ, уровень физической активности и другие показатели здоровья субъектов будут сравниваться между двумя испытательными группами. Если будет обнаружена существенная разница в ИМТ, то предположительно она будет связана с фактом изучения высокого генетического риска, и в этом случае использование генетических данных в первичной профилактике можно считать эффективным.

Поскольку в ходе испытания будет оцениваться влияние осведомленности о высоком генетическом риске, врачи и контрольная группа должны быть полностью слепы к своему высокому генетическому риску. Для обеспечения ослепления семейных врачей в исследование была включена еще одна контрольная группа (2-я контрольная группа, n=500), состоящая из лиц одинакового возраста и пола с низким PRS ССЗ. Генетический риск субъектов ни в одной из контрольных групп не будет сообщен семейным врачам. Обе контрольные группы являются смешанными для семейных врачей. Таким образом, всякий раз, когда новый контрольный субъект вступает в исследование, он/она может иметь либо высокий, либо низкий полигенный риск, и врач не сможет провести различие между ними. Такой дизайн гарантирует, что врачи не видят рисков, связанных с контролем, и сводит к минимуму риск предвзятости информации.

EGC свяжется с выбранными донорами генов на основе критериев отбора, отправив им письменное приглашение для участия в исследовании. В приглашении доноры генов будут проинформированы о том, что исследование относится к персонализированной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и требует, чтобы параметры состояния здоровья донора оценивались медицинским работником. Приглашение не будет содержать каких-либо ссылок на степень индивидуального генетического риска. Первоначальное согласие будет запрошено для изучения оценки полигенного риска (PRS), для сообщения PRS семейному врачу субъекта и для участия в испытании. Такое согласие гарантирует, что субъекты будут достаточно информированы, чтобы иметь возможность участвовать в исследовании, в то время как некоторые детали исследования, включая генетический риск, будут раскрыты субъектам только позже их семейным врачом.

После получения первоначального согласия субъектов субъекты с высоким PRS будут рандомизированы, а субъекты с низким PRS будут сопоставлены с группой вмешательства. После этого EGC передаст данные субъектов исследования (имена, удостоверения личности) семейным врачам. Данные PRS будут расширены только для субъектов группы вмешательства. ССБ для контролей будут продлены в конце периода последующего наблюдения. Семейные врачи свяжутся с субъектами и назначат первый визит, во время которого они предоставят подробную информацию об исследовании и получат информированное согласие от участников. Ослепление контроля гарантирует, что любые изменения в поведении в отношении здоровья во время испытания не будут связаны с высоким PRS. В конце испытания контрольная группа будет проинформирована об их генетическом риске, и им будет предоставлено консультирование и лечение, аналогичное группе вмешательства при первом посещении.

Выборка и расчет мощности

Основа выборки для испытания будет состоять из всех доноров генов EGC (202 282 человека по состоянию на 1 января 2022 года). Целевая группа будет выбрана из базы данных EGC среди доноров генов, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями или диабетом, на основании их PRS, ИМТ и возраста. Выборка будет состоять из выживших мужчин и женщин в возрасте 25-44 лет с избыточным весом (ИМТ 25-29,99), принадлежат к верхнему или нижнему квинтилю по полигенному риску ССЗ, m, и у них не было диагностировано ССЗ.

По предварительному запросу в базе данных EGC имеются данные о примерно 2000 человек с высоким PRS по ССЗ (верхний квинтиль) и около 2000 человек с низким PRS по ССЗ (нижний квинтиль) в возрасте 25-44 лет, не диагностированных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и имеют ИМТ 25-29,99. 1300 из примерно 2000 человек, которые, как доказано, принадлежат к самому высокому квинтилю полигенного риска ССЗ, будут отобраны для группы вмешательства и первой контрольной группы исследования, и приблизительно 650 из тех, кто относится к самому низкому квинтилю полигенного риска ССЗ, будут отобраны. для второй контрольной группы, при предположении, что средний уровень ответов составляет около 70%, а конечное количество субъектов до 1500 (500 в группе вмешательства, 1000 в контрольных группах). Исследователи подсчитали, что ожидаемая разница в расчетном ИМТ через 1 год между экспериментальной (24 ± 2,35) и контрольной (23,6) группами должна быть поддающейся обнаружению с ошибкой 1-го типа 0,05 и 1-степенью 0,20 при общей выборке >1000 мужчин и женщин с высоким полигенным риском из базы данных Biobank. Чтобы обеспечить оптимальное количество врачей, участвующих в исследовании, выборка также будет основываться на списках практики семейных врачей и будет проводиться с использованием удобной выборки, отдавая предпочтение спискам практики, которые включают большее количество субъектов. Некоторые из семейных врачей, которые будут участвовать в испытании, уже выступали в качестве партнеров EGC в сборе генетических данных, поэтому их списки врачей, вероятно, будут включать больше субъектов. Выборка будет исходить из практических списков, которые включают наибольшее количество подходящих доноров генов для тех, у кого меньше потенциальных субъектов, до тех пор, пока не будет достигнуто необходимое количество субъектов.

Рандомизация

Рандомизация будет включать группу вмешательства и первую контрольную группу. Рандомизация будет проводиться в EGC, поскольку семейным врачам будет предоставлен доступ только к данным о лицах из их списка практики, и рандомизация не может быть проведена в их кабинетах. Субъекты второй контрольной группы будут соответствовать по возрасту и полу группе вмешательства.

вмешательство

Вмешательство состоит из трех мероприятий:

1. Информирование участника о полигенном риске и расчет общего риска заболевания. Только участники группы вмешательства будут проинформированы о высоком полигенном риске.
2. Консультации по вопросам здоровья
3. Начало профилактического лечения высокого кровяного давления и/или высокого уровня холестерина. Во время визита семейный врач объявит о полигенном риске сердечно-сосудистых заболеваний субъекта (либо в начале, либо в конце исследования, в зависимости от группы) и обсудит, что это означает, рассчитает общий риск сердечно-сосудистых заболеваний субъекта с помощью инструмента Кардиокомпас, посоветует на снижение массы тела и физическую активность, а при необходимости начать профилактическое лечение. Между визитами будет использоваться мобильное приложение для сбора данных об уровне физической активности и массе тела субъектов, а также для отправки испытуемым каждые две недели напоминаний о физических упражнениях и выборе здорового образа жизни.

Лечение субъектов с высоким или умеренным общим риском сердечно-сосудистых заболеваний

Субъекты с высоким или умеренным общим риском будут консультироваться по вопросам здорового образа жизни и, при необходимости, получать профилактическое лечение от своего семейного врача. Все субъекты будут получать лечение в соответствии с рекомендациями по лечению Европейского общества кардиологов (ESC) и их личной оценкой риска. Несмотря на то, что такое лечение пациентов соответствует современной стандартной практике оказания первичной медико-санитарной помощи, для испытания будут составлены дополнительные рекомендации по вмешательству на эстонском языке.