발프로산나트륨 및 발프로산 정제의 생물학적 동등성 연구 (BA-BE)

간질 환자의 성공적인 치료 관리에는 적절한 항간질 요법 선택, 최적 용량 및 환자 순응도가 필요합니다. Valproate는 주로 간질 및 양극성 장애를 치료하는 데 사용됩니다. 발프로에이트는 두 가지 주요 분자 변이체로 존재합니다. 나트륨 valproate 및 valproic 산. 이러한 분자는 지난 10년 동안 널리 사용되었으며 현재 비교적 안전하고 효과적인 항경련제로 간주됩니다. 이 약물 분자는 오래 전에 네팔의 의약청에 등록되었습니다.

밸프로에이트의 작용 기전은 명확하지 않습니다. 세 가지 제안된 작용 메커니즘이 있습니다. 1) 뇌의 GABA(γ-aminobutyric acid)를 증가시키고, 2) GABA에 대한 시냅스 후 반응을 강화하며, 3) 직접적인 막 효과를 발휘합니다.

밸프로에이트는 정맥, 경구 및 직장 경로로 투여할 수 있습니다. 그 중 구강경로가 가장 널리 사용되고 있다. 발프로에이트는 치료 농도에서 인간 혈장 알부민에 고도로 결합합니다(90%). 이 속성은 대부분의 약물을 혈관 구획 내에 유지하는 경향이 있습니다. 밸프로에이트의 청소율은 간 혈류와 무관하지만 자유분획에 크게 의존합니다. 밸프로에이트에 대한 혈중 농도-용량 관계는 환자마다 매우 다양하다는 것이 인식되어 왔습니다. 밸프로에이트는 거의 전적으로 간 대사에 의해 제거됩니다(투여 용량의 >96%).

나트륨 valproate 및 valproic 산은 중요 복용량 의약품입니다. 임계 용량 의약품은 혈장 농도의 상대적으로 작은 변화가 심각한 부작용이나 효능 손실을 유발할 수 있는 의약품입니다. 현저한 정점 간 변동이 없는 안정적인 발프로산의 혈청 수준, 투여 빈도 감소 및 투여 유연성의 가능성은 치료율, 환자 순응도, 만족도 및 궁극적으로 삶의 질을 향상시킬 것입니다. Valproic acid는 비경구 및 경구용으로 다양한 제형으로 제공됩니다. 사용 가능한 모든 경구 제형은 거의 완전히 생체 이용 가능하지만 용해 특성과 흡수율이 다릅니다. 연장 방출 제제는 위에서 언급한 목적을 달성하고 용해 특성의 차이로 인한 결과를 피하는 데 매우 도움이 될 수 있습니다.

"VALPROT 500XR"은 네팔에서 Asian Pharmaceuticals Pvt.에서 제조한 발프로산나트륨과 발프로산의 서방형 제제입니다. (주) 시장에 이러한 분자의 여러 브랜드가 존재하기 때문에 환자의 브랜드 대체 가능성이 있습니다. 최신 브랜드가 기존 브랜드와 약동학적 특성 및 생체 이용률이 다른 경우 발작 조절 상실, 발작 관련 부상, 사고 등과 같은 여러 문제가 발생할 수 있습니다. 따라서 기존 제제와 새로 설계된 제제의 약동학 매개변수 값이 서로 비교 가능하도록 하는 것이 현명합니다. 그러나 이 새로운 서방형 제제의 약동학 프로파일에 대한 정보는 없습니다. 따라서 "VALPROT 500XR"과 시장에 출시된 혁신 브랜드의 약동학 프로파일을 비교하여 이들을 상호 교환할 수 있음을 입증하기 위한 생물학적 동등성 연구의 강력한 필요성이 있습니다.

생물학적 동등성은 시험 제품의 전신 생체이용률과 혁신 제품의 전신 생체이용률 사이에 허용 가능한 수준 이상의 차이가 없음을 의미합니다. 미국 식품의약국(US FDA)은 생물학적 동등성을 '의약품 등가물 또는 대체 의약품의 활성 성분 또는 활성 부분이 약물 작용 부위에서 이용 가능하게 되는 속도와 정도에 유의한 차이가 없는 것'으로 정의했습니다. 적절하게 설계된 연구에서 유사한 조건 하에 동일한 몰 용량으로 투여됨'. FDA는 상대 평균 혈장 농도(Cmax)의 90% 신뢰 구간, 0시간에서 24시간까지의 혈청 약물 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUC0-24) 및 혈청 약물 농도 대 시간 곡선 아래 면적이 90% 신뢰 구간인 경우 두 제품이 생물학적으로 동등하다고 간주합니다. 혁신 제품에 대한 테스트의 제로 시간에서 무한대(AUC0-∞)까지의 시간 곡선은 80%에서 125% 이내입니다.

생물학적 동등성은 의약품의 치료 효능을 특성화하는 중요한 도구입니다. 생물학적 동등성 연구의 목적은 임상 안전성을 위해 다양한 제제 간 전환 가능성을 보장하는 것입니다. 전환 가능성은 실제로 동일한 환자 내에서 테스트 제형의 약물 농도가 혁신 제형에 의해 달성된 동일한 치료 범위 내에 유지되도록 요구합니다.

이 연구의 주요 목적은 Asian Pharmaceuticals Pvt.에서 제조한 발프로산나트륨과 발프로산 연장 방출 정제(VALPROT 500XR)의 생물학적 동등성을 조사하는 것입니다. Ltd.에서 단일 경구 투여 후 동일한 조성을 갖는 혁신 브랜드를 사용합니다.

이것은 18세에서 60세 사이의 16명의 건강한 지원자로 구성된 개방형, 무작위, 양방향 교차 연구입니다. 잠재적 피험자는 지역 광고를 통해 모집됩니다. 평가 대상자가 16명 이하로 떨어지면 탈락자로 대체됩니다.

설정된 포함 기준을 충족하는 피험자는 정보에 입각한 서면 동의를 얻은 후 연구에 등록됩니다. 완전한 신체 검사는 초기 스크리닝 시점과 필요할 때마다 각 투여 후 24시간 이내에 수행됩니다. 간 기능 및 신장 기능 검사를 포함한 실험실 검사는 각 용량을 투여하기 전에 초기 스크리닝 시점에 수행됩니다. 어떤 사람이 비정상적인 간 기능(비정상적인 간 효소 수준) 및/또는 비정상적인 신장 기능(비정상적인 크레아티닌 및 요소 수준)이 있는 경우 연구에서 제외됩니다.

첫 번째 연구일에 지원자는 무작위로 두 그룹으로 그룹화됩니다. 한 그룹에는 테스트 제형이 제공되고 다른 그룹에는 참조 제형이 제공됩니다. 첫 투여 15분 전 정확히 3ml의 혈액 샘플을 채취하고 약물 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 및 24시간에 채혈합니다.

7일의 워시아웃 기간을 준 후, 두 번째 연구일에 지원자들은 제형을 교환할 것입니다.

혈액 샘플은 항응고제가 없는 진공관에 수집됩니다. 실온에서 20분 동안 응고되도록 합니다. 그런 다음 혈액 샘플을 3000rpm에서 15분 동안 원심분리합니다. 혈청은 별도의 혈청 용기에 옮겨 분석할 때까지 -20℃에서 즉시 냉동한다. 혈장 샘플은 카트만두 대학의 분석 실험실에서 검증된 생체 분석 방법을 사용하여 분석됩니다. 평가될 단일 용량 약동학 매개변수에는 Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ 및 제거 반감기(t1/2)가 포함됩니다.