Studie bioekvivalence tablet valproátu sodného a kyseliny valproové (BA-BE)

Úspěšná terapeutická léčba pacientů s epilepsií vyžaduje výběr vhodného antiepileptického režimu, optimální dávkování a compliance pacienta. Valproát se primárně používá k léčbě epilepsie a bipolární poruchy. Valproát existuje ve dvou hlavních molekulárních variantách; valproát sodný a kyselina valproová. Tyto molekuly byly v posledním desetiletí široce používány a nyní jsou považovány za relativně bezpečné a účinné antikonvulzivní látky. Tyto molekuly léků byly registrovány na Oddělení administrace léčiv Nepálu již dávno.

Mechanismus účinku valproátu není jasný. Existují tři navrhované mechanismy účinku: 1) Zvyšuje mozkovou γ-aminomáselnou kyselinu (GABA), 2) potencuje postsynaptickou odpověď na GABA a 3) uplatňuje přímý membránový efekt.

Valproát může být podáván intravenózní, perorální a rektální cestou. Mezi nimi je nejvíce a široce používána orální cesta. Valproát se v terapeutických koncentracích silně váže (90 %) na lidský plazmatický albumin. Tato vlastnost má tendenci udržet většinu léčiva uvnitř vaskulárního kompartmentu. Clearance valproátu je nezávislá na průtoku krve játry, ale je vysoce závislá na volné frakci. Bylo zjištěno, že vztah mezi krevními hladinami a dávkou valproátu je mezi pacienty velmi variabilní. Valproát je eliminován téměř výhradně jaterním metabolismem (> 96 % podané dávky).

Valproát sodný a kyselina valproová jsou léky s kritickou dávkou. Léky s kritickou dávkou jsou takové léky, u kterých mohou relativně malé změny plazmatických koncentrací způsobit významné nežádoucí účinky nebo ztrátu účinnosti. Stabilní sérové ​​hladiny kyseliny valproové bez výrazných výkyvů mezi vrcholy a minimem, snížená frekvence dávkování a možnost flexibility dávkování zlepší rychlost vyléčení, komplianci pacienta, spokojenost a nakonec i kvalitu života. Kyselina valproová je dostupná v různých dávkových formách pro parenterální a orální použití. Všechny dostupné perorální formulace jsou téměř úplně biologicky dostupné, liší se však charakteristikami rozpouštění a rychlostmi absorpce. Formulace s prodlouženým uvolňováním mohou být velmi nápomocné při dosahování výše uvedených cílů a vyhýbání se důsledkům v důsledku rozdílů v disolučních charakteristikách.

"VALPROT 500XR" je přípravek s prodlouženým uvolňováním valproátu sodného a kyseliny valproové vyráběný v Nepálu společností Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Vzhledem k přítomnosti několika značek těchto molekul na trhu existuje možnost náhrady značky u pacientů. Pokud má novější značka jiné farmakokinetické vlastnosti a biologickou dostupnost než konvenční, může to vést k několika problémům, jako je ztráta kontroly nad záchvaty, zranění související se záchvaty, nehody atd. Je tedy rozumné zajistit, aby hodnoty farmakokinetických parametrů stávajících formulací a nově navržené formulace byly vzájemně srovnatelné. Přesto nejsou k dispozici žádné informace o farmakokinetickém profilu této nové formulace s prodlouženým uvolňováním. Existuje proto silná potřeba provést studii bioekvivalence, která by provedla srovnání farmakokinetického profilu přípravku "VALPROT 500XR" a značky inovátora na trhu, aby se prokázala jejich zaměnitelnost.

Bioekvivalence znamená nepřítomnost většího než přípustného rozdílu mezi systémovou biologickou dostupností testovaného produktu a inovátorského produktu. Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (US FDA) definoval bioekvivalenci jako „neexistenci významného rozdílu v rychlosti a rozsahu, v jakém se účinná složka nebo účinná složka ve farmaceutických ekvivalentech nebo farmaceutických alternativách stávají dostupnými v místě působení léčiva, když podávané ve stejné molární dávce za podobných podmínek ve vhodně navržené studii“. FDA považuje dva produkty za bioekvivalentní, pokud 90% interval spolehlivosti relativní průměrné plazmatické koncentrace (Cmax), plocha pod křivkou sérové ​​koncentrace léku proti času od nulového času do 24 hodin (AUC0-24) a plocha pod sérovou koncentrací léku versus časová křivka od nulového času do nekonečna (AUC0-∞) testu k inovátorskému produktu je v rozmezí 80 % až 125 %.

Bioekvivalence je důležitým nástrojem pro charakterizaci terapeutické účinnosti léčivého produktu. Cílem studie bioekvivalence je poskytnout záruku zaměnitelnosti mezi různými formulacemi v zájmu klinické bezpečnosti. Přepínatelnost ve skutečnosti vyžaduje, aby u stejného pacienta koncentrace léčiva v testované formulaci zůstala ve stejném terapeutickém okně, jaké dosahuje novátorská formulace.

Hlavním cílem této studie je prozkoumat bioekvivalenci tablet valproátu sodného a kyseliny valproové s prodlouženým uvolňováním (VALPROT 500XR), vyráběných společností Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltd. s inovační značkou se stejným složením po podání jedné perorální dávky.

Toto je otevřená, randomizovaná, dvoucestná zkřížená studie zahrnující šestnáct zdravých dobrovolníků ve věku 18 až 60 let. Potenciální subjekty budou získávány prostřednictvím místní inzerce. Pokud počet hodnotitelných subjektů klesne pod 16, budou odpadlíci nahrazeni.

Subjekty splňující stanovená kritéria pro zařazení budou zařazeny do studie po získání informovaného písemného souhlasu. Kompletní fyzikální vyšetření bude provedeno v době počátečního screeningu a také do 24 hodin po každé dávce, kdykoli to bude potřeba. Laboratorní testy včetně jaterních testů a testů renálních funkcí budou provedeny v době počátečního screeningu, před podáním každé dávky. Pokud má jakákoli osoba abnormální jaterní funkce (abnormální hladiny jaterních enzymů) a/nebo abnormální renální funkce (abnormální hladiny kreatininu a močoviny), bude ze studie vyřazena.

První den studie budou dobrovolníci náhodně rozděleni do dvou skupin. Jedna skupina dostane testovací přípravek a druhá referenční přípravek. Přesně 15 minut před první dávkou budou odebrány 3 ml krve a později 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 a 24 hodin po podání léku.

Po poskytnutí vymývací periody 7 dní, druhý den studie, dobrovolníci vymění formulace.

Vzorek krve bude odebírán do zkumavek Vacutainer bez antikoagulantu. Nechá se srazit při pokojové teplotě po dobu 20 minut. Poté bude vzorek krve centrifugován při 3000 otáčkách za minutu po dobu 15 minut. Sérum bude převedeno do samostatné nádoby na sérum a bude okamžitě zmrazeno na -20 stupňů Celsia až do provedení testu. Vzorky plazmy budou analyzovány pomocí ověřené bioanalytické metody v analytické laboratoři Kathmandu University. Farmakokinetické parametry po jednorázové dávce, které budou hodnoceny, zahrnují Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ a eliminační poločas (t1/2).