Estudio de bioequivalencia de tabletas de valproato de sodio y ácido valproico (BA-BE)

El manejo terapéutico exitoso de los pacientes con epilepsia requiere la selección de un régimen antiepiléptico apropiado, la dosificación óptima y el cumplimiento del paciente. El valproato se usa principalmente para tratar la epilepsia y el trastorno bipolar. El valproato existe en dos variantes moleculares principales; Valproato de sodio y ácido valproico. Estas moléculas han sido ampliamente utilizadas en la última década y ahora se consideran agentes anticonvulsivos relativamente seguros y efectivos. Estas moléculas de fármacos se registraron en el Departamento de Administración de Drogas de Nepal hace mucho tiempo.

El mecanismo de acción del valproato no está claro. Hay tres mecanismos de acción propuestos: 1) Aumenta el ácido γ-aminobutírico cerebral (GABA), 2) Potencia la respuesta postsináptica al GABA, y 3) Ejerce un efecto de membrana directo.

El valproato se puede administrar por vía intravenosa, oral y rectal. Entre ellas, la vía oral es mayoritaria y ampliamente utilizada. El valproato se une en gran medida (90 %) a la albúmina plasmática humana en concentraciones terapéuticas. Esta propiedad tiende a mantener la mayor parte del fármaco dentro del compartimento vascular. El aclaramiento de valproato es independiente del flujo sanguíneo hepático pero depende en gran medida de la fracción libre. Se ha reconocido que la relación entre los niveles sanguíneos y la dosis de valproato es muy variable entre los pacientes. El valproato se elimina casi exclusivamente por metabolismo hepático (>96% de la dosis administrada).

El valproato de sodio y el ácido valproico son los medicamentos de dosis crítica. Los medicamentos de dosis crítica son aquellos medicamentos para los que variaciones relativamente pequeñas en las concentraciones plasmáticas pueden causar efectos adversos significativos o pérdida de eficacia. Los niveles séricos estables de ácido valproico sin fluctuaciones marcadas de pico a valle, la frecuencia de dosificación reducida y la posibilidad de flexibilidad de dosificación mejorarán la tasa de curación, el cumplimiento del paciente, la satisfacción y, en última instancia, la calidad de vida. El ácido valproico está disponible en diferentes formas de dosificación para uso parenteral y oral. Todas las formulaciones orales disponibles son casi completamente biodisponibles, pero difieren en las características de disolución y las tasas de absorción. Las formulaciones de liberación prolongada pueden ser muy útiles para lograr los objetivos mencionados anteriormente y evitar las consecuencias debidas a las diferencias en las características de disolución.

"VALPROT 500XR" es la formulación de liberación prolongada de valproato de sodio y ácido valproico fabricada en Nepal por Asian Pharmaceuticals Pvt. Limitado. Debido a la presencia de varias marcas de estas moléculas en el mercado, existe la posibilidad de sustitución de marca en los pacientes. Si la marca más nueva tiene propiedades farmacocinéticas y biodisponibilidad diferentes a las convencionales, esto puede generar varios problemas, como la pérdida del control de las convulsiones, lesiones relacionadas con las convulsiones, accidentes, etc. Por lo tanto, es prudente asegurarse de que los valores de los parámetros farmacocinéticos de las formulaciones existentes y la formulación recién diseñada sean comparables entre sí. Sin embargo, no hay información disponible sobre el perfil farmacocinético de esta nueva formulación de liberación prolongada. Por lo tanto, existe una gran necesidad de un estudio de bioequivalencia para comparar el perfil farmacocinético de "VALPROT 500XR" y la marca innovadora comercializada para demostrar que son intercambiables.

Bioequivalencia significa la ausencia de una diferencia superior a la permitida entre la biodisponibilidad sistémica de un producto de prueba y la de un producto innovador. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (US FDA) ha definido la bioequivalencia como "la ausencia de una diferencia significativa en la tasa y el grado en que el ingrediente activo o la fracción activa en equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas está disponible en el sitio de acción del fármaco cuando administrada a la misma dosis molar en condiciones similares en un estudio diseñado apropiadamente». La FDA considera que dos productos son bioequivalentes si el intervalo de confianza del 90 % de la concentración plasmática media relativa (Cmax), el área bajo la concentración sérica del fármaco frente a la curva de tiempo desde el tiempo cero hasta las 24 horas (AUC0-24) y el área bajo la concentración sérica del fármaco frente a la la curva de tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC0-∞) de la prueba al producto innovador está dentro del 80% al 125%.

La bioequivalencia es la herramienta importante para caracterizar la eficacia terapéutica del producto farmacéutico. El objetivo del estudio de bioequivalencia es garantizar la capacidad de cambio entre varias formulaciones en aras de la seguridad clínica. La capacidad de conmutación realmente exige que, dentro del mismo paciente, la concentración de fármaco de la formulación de prueba permanezca dentro de la misma ventana terapéutica lograda por la formulación innovadora.

El objetivo principal de este estudio es investigar la bioequivalencia de las tabletas de liberación prolongada de valproato de sodio y ácido valproico (VALPROT 500XR), fabricadas por Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltd. con una marca de innovación que tiene la misma composición, después de administrar una dosis oral única.

Este es un estudio cruzado de dos vías, aleatorizado y de etiqueta abierta que comprende dieciséis voluntarios sanos de entre 18 y 60 años de edad. Los sujetos potenciales serán reclutados a través de anuncios locales. Los abandonos serán reemplazados si el número de sujetos evaluables cae por debajo de 16.

Los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión establecidos se inscribirán en el estudio después de obtener el consentimiento informado por escrito. Se realizará un examen físico completo en el momento de la selección inicial y también dentro de las 24 horas posteriores a cada dosis cuando sea necesario. Las pruebas de laboratorio, incluidas las pruebas de función hepática y renal, se realizarán en el momento de la selección inicial, antes de la administración de cada dosis. Si alguna persona tiene una función hepática anormal (nivel anormal de enzimas hepáticas) y/o una función renal anormal (nivel anormal de creatinina y urea), será retirada del estudio.

El primer día de estudio, los voluntarios se agruparán aleatoriamente en dos grupos. A un grupo se le dará la formulación de prueba y al otro se le dará la formulación de referencia. Exactamente 15 minutos antes de la primera dosis se recogerá una muestra de sangre de 3 ml y posteriormente a las 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 y 24 horas tras la administración del fármaco.

Después de dar un período de lavado de 7 días, en el segundo día de estudio, los voluntarios intercambiarán las formulaciones.

La muestra de sangre se recogerá en tubos vacutainer sin anticoagulante. Se dejará coagular a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego, la muestra de sangre se centrifugará a 3000 rpm durante 15 minutos. El suero se transferirá a un recipiente de suero separado y se congelará rápidamente a -20 grados centígrados hasta el ensayo. Las muestras de plasma se analizarán utilizando un método bioanalítico validado en el laboratorio analítico de la Universidad de Katmandú. Los parámetros farmacocinéticos de dosis única que se evaluarán incluyen Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ y la vida media de eliminación (t1/2).