Bioekvivalensstudie av natriumvalproat- och valproinsyratabletter (BA-BE)

Framgångsrik terapeutisk behandling av patienter med epilepsi kräver val av en lämplig antiepileptisk regim, optimal dosering och patientföljsamhet. Valproat används främst för att behandla epilepsi och bipolär sjukdom. Valproat finns i två huvudsakliga molekylära varianter; natriumvalproat och valproinsyra. Dessa molekyler har använts i stor utsträckning under det senaste decenniet och anses nu vara relativt säkra och effektiva antikonvulsiva medel. Dessa läkemedelsmolekyler registrerades vid Department of Drug Administration i Nepal för länge sedan.

Verkningsmekanismen för valproat är inte klarlagd. Det finns tre föreslagna verkningsmekanismer: 1) Det ökar hjärnans γ-aminosmörsyra (GABA), 2) Det förstärker det postsynaptiska svaret på GABA och 3) Det utövar en direkt membraneffekt.

Valproat kan administreras intravenöst, oralt och rektalt. Bland dem är den orala vägen mest och allmänt använd. Valproat är starkt bundet (90%) till humant plasmaalbumin i terapeutiska koncentrationer. Denna egenskap tenderar att hålla det mesta av läkemedlet i det vaskulära utrymmet. Clearance av valproat är oberoende av leverns blodflöde men är starkt beroende av den fria fraktionen. Det har insetts att blodnivåer-dosförhållandet för valproat är mycket varierande bland patienter. Valproat elimineras nästan uteslutande genom levermetabolism (>96 % av administrerad dos).

Natriumvalproat och valproinsyra är de kritiska dosläkemedlen. Läkemedel med kritiska doser är de läkemedel för vilka relativt små variationer i plasmakoncentrationer kan orsaka betydande biverkningar eller förlust av effekt. Stabila serumnivåer av valproinsyra utan markanta topp-till-dalfluktuationer, minskad doseringsfrekvens och möjligheten till doseringsflexibilitet kommer att förbättra botningshastigheten, patientens följsamhet, tillfredsställelsen och i slutändan livskvaliteten. Valproinsyra finns i olika doseringsformer för parenteral och oral användning. Alla tillgängliga orala formuleringar är nästan helt biotillgängliga, men de skiljer sig i upplösningsegenskaper och absorptionshastigheter. Formuleringar med förlängd frisättning kan vara till stor hjälp för att uppnå ovan nämnda mål och undvika konsekvenser på grund av skillnader i upplösningsegenskaper.

"VALPROT 500XR" är formuleringen för utökad frisättning av natriumvalproat och valproinsyra tillverkad i Nepal av Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltd. På grund av närvaron av flera märken av dessa molekyler på marknaden finns det möjlighet till varumärkessubstitution hos patienter. Om det nyare varumärket har andra farmakokinetiska egenskaper och biotillgänglighet än de konventionella kan detta leda till flera problem som förlust av anfallskontroll, anfallsrelaterad skada, olyckor etc. Så det är klokt att se till att värdena för farmakokinetiska parametrar för befintliga formuleringar och den nydesignade formuleringen är jämförbara med varandra. Ändå finns det ingen information tillgänglig om den farmakokinetiska profilen för denna nya formulering med förlängd frisättning. Därför finns det ett stort behov av en bioekvivalensstudie för att jämföra den farmakokinetiska profilen för "VALPROT 500XR" och det marknadsförda innovatörmärket för att bevisa att de är utbytbara.

Bioekvivalens betyder frånvaron av större skillnad än tillåtet mellan den systemiska biotillgängligheten för en testprodukt och den för en innovatörsprodukt. United States Food and Drug Administration (US FDA) har definierat bioekvivalens som "frånvaron av en signifikant skillnad i hastigheten och omfattningen i vilken den aktiva ingrediensen eller den aktiva delen i farmaceutiska ekvivalenter eller farmaceutiska alternativ blir tillgänglig på platsen för läkemedelsverkan när administreras i samma molära dos under liknande förhållanden i en lämpligt utformad studie”. FDA anser att två produkter är bioekvivalenta om 90 % konfidensintervall för den relativa medelplasmakoncentrationen (Cmax), arean under serumläkemedelskoncentrationen kontra tidkurvan från nolltid till 24 timmar (AUC0-24) och arean under serumläkemedelskoncentrationen kontra tid. tidskurvan från noll tid till oändlighet (AUC0-∞) för produkten från test till innovatör ligger inom 80 % till 125 %.

Bioekvivalens är det viktiga verktyget för att karakterisera den terapeutiska effekten av läkemedelsprodukten. Syftet med bioekvivalensstudien är att tillhandahålla försäkran om växlingsbarhet mellan olika formuleringar i den kliniska säkerhetens intresse. Växlingsbarhet kräver faktiskt att läkemedelskoncentrationen i testformuleringen inom samma patient förblir inom samma terapeutiska fönster som uppnås av innovatörsformuleringen.

Huvudsyftet med denna studie är att undersöka bioekvivalensen för natriumvalproat och valproinsyra tabletter med förlängd frisättning (VALPROT 500XR), tillverkade av Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltd. med ett innovationsvarumärke med samma sammansättning, efter en enkel oral dos administrerad.

Detta är en öppen, randomiserad, tvåvägs crossover-studie som omfattar sexton friska frivilliga mellan 18 och 60 år. Potentiella ämnen kommer att rekryteras via lokal annons. Avhopp kommer att ersättas om antalet utvärderbara ämnen sjunker under 16.

Försökspersoner som uppfyller fastställda inklusionskriterier kommer att registreras i studien efter att ha erhållit informerat skriftligt samtycke. En fullständig fysisk undersökning kommer att utföras vid tidpunkten för den första screeningen och även inom 24 timmar efter varje dos närhelst det behövs. Laboratorietester inklusive leverfunktions- och njurfunktionstester kommer att utföras vid tidpunkten för initial screening, före administrering av varje dos. Om någon person har onormal leverfunktion (onormal nivå av leverenzymer) och/eller onormal njurfunktion (onormal kreatinin- och ureanivå), kommer han/hon att dras tillbaka från studien.

På den första studiedagen kommer volontärer att grupperas slumpmässigt i två grupper. En grupp kommer att ges testformulering och andra kommer att få referensformulering. Exakt 15 minuter före den första dosen kommer 3 ml blodprov att tas och senare 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 och 24 timmar efter administrering av läkemedel.

Efter att ha gett en tvättperiod på 7 dagar, på den andra studiedagen, kommer frivilliga att byta ut formuleringarna.

Blodprovet kommer att samlas i vacutainerrör utan antikoagulantia. Det kommer att tillåtas koagulera vid rumstemperatur i 20 minuter. Därefter kommer blodprovet att centrifugeras vid 3000 rpm i 15 minuter. Serum överförs till en separat serumbehållare och fryses omedelbart vid -20 grader Celsius fram till analysen. Plasmaprover kommer att analyseras med en validerad bioanalytisk metod i det analytiska laboratoriet vid Kathmandu University. De farmakokinetiska parametrarna för engångsdoser som kommer att utvärderas inkluderar Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ och eliminationshalveringstiden (t1/2).