Bioäquivalenzstudie von Natriumvalproat- und Valproinsäure-Tabletten (BA-BE)

Ein erfolgreiches therapeutisches Management von Patienten mit Epilepsie erfordert die Auswahl eines geeigneten antiepileptischen Regimes, eine optimale Dosierung und die Patienten-Compliance. Valproat wird hauptsächlich zur Behandlung von Epilepsie und bipolaren Störungen eingesetzt. Valproat existiert in zwei molekularen Hauptvarianten; Natriumvalproat und Valproinsäure. Diese Moleküle wurden in den letzten zehn Jahren weit verbreitet verwendet und gelten heute als relativ sichere und wirksame Antikonvulsiva. Diese Arzneimittelmoleküle wurden vor langer Zeit im Department of Drug Administration of Nepal registriert.

Der Wirkungsmechanismus von Valproat ist nicht klar. Es gibt drei vorgeschlagene Wirkungsmechanismen: 1) Es erhöht die γ-Aminobuttersäure (GABA) im Gehirn, 2) Es potenziert die postsynaptische Reaktion auf GABA und 3) Es übt einen direkten Membraneffekt aus.

Valproat kann intravenös, oral und rektal verabreicht werden. Unter ihnen wird der orale Weg am häufigsten und weit verbreitet verwendet. Valproat wird in therapeutischen Konzentrationen stark (90 %) an menschliches Plasmaalbumin gebunden. Diese Eigenschaft neigt dazu, den größten Teil des Arzneimittels innerhalb des vaskulären Kompartiments zu halten. Die Clearance von Valproat ist unabhängig von der Leberdurchblutung, hängt jedoch stark von der freien Fraktion ab. Es wurde erkannt, dass die Blutspiegel-Dosis-Beziehung für Valproat bei Patienten sehr unterschiedlich ist. Valproat wird fast ausschließlich über die Leber eliminiert (>96 % der verabreichten Dosis).

Natriumvalproat und Valproinsäure sind die kritisch dosierten Arzneimittel. Arzneimittel mit kritischer Dosis sind solche Arzneimittel, bei denen relativ geringe Schwankungen der Plasmakonzentration erhebliche Nebenwirkungen oder einen Wirksamkeitsverlust verursachen können. Stabile Serumspiegel von Valproinsäure ohne ausgeprägte Peak-to-Trough-Schwankungen, reduzierte Dosierungshäufigkeit und die Möglichkeit der Dosierungsflexibilität verbessern die Heilungsrate, Patienten-Compliance, Zufriedenheit und letztendlich die Lebensqualität. Valproinsäure ist in verschiedenen Darreichungsformen zur parenteralen und oralen Anwendung erhältlich. Alle verfügbaren oralen Formulierungen sind fast vollständig bioverfügbar, unterscheiden sich jedoch in Auflösungseigenschaften und Absorptionsraten. Formulierungen mit verlängerter Freisetzung können beim Erreichen der oben genannten Ziele und beim Vermeiden von Folgen aufgrund von Unterschieden in den Auflösungseigenschaften sehr hilfreich sein.

"VALPROT 500XR" ist die Formulierung mit verlängerter Freisetzung von Natriumvalproat und Valproinsäure, hergestellt in Nepal von Asian Pharmaceuticals Pvt. GmbH. Aufgrund der Präsenz mehrerer Marken dieser Moleküle auf dem Markt besteht die Möglichkeit einer Markensubstitution bei Patienten. Wenn die neuere Marke andere pharmakokinetische Eigenschaften und Bioverfügbarkeit als die herkömmlichen hat, kann dies zu mehreren Problemen wie Verlust der Anfallskontrolle, durch Anfälle verursachte Verletzungen, Unfälle usw. führen. Daher ist es ratsam sicherzustellen, dass die Werte für pharmakokinetische Parameter bestehender Formulierungen und der neu gestalteten Formulierung miteinander vergleichbar sind. Es sind jedoch keine Informationen zum pharmakokinetischen Profil dieser neuen Formulierung mit verlängerter Freisetzung verfügbar. Daher besteht ein dringender Bedarf an einer Bioäquivalenzstudie, um das pharmakokinetische Profil von „VALPROT 500XR“ und der vermarkteten innovativen Marke zu vergleichen und zu beweisen, dass sie austauschbar sind.

Bioäquivalenz bedeutet das Fehlen eines größeren als zulässigen Unterschieds zwischen der systemischen Bioverfügbarkeit eines Testprodukts und der eines innovativen Produkts. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (US FDA) hat Bioäquivalenz definiert als „das Fehlen eines signifikanten Unterschieds in der Geschwindigkeit und dem Ausmaß, in dem der Wirkstoff oder die aktive Einheit in pharmazeutischen Äquivalenten oder pharmazeutischen Alternativen am Wirkungsort des Arzneimittels verfügbar wird in einer entsprechend konzipierten Studie mit der gleichen molaren Dosis unter ähnlichen Bedingungen verabreicht werden“. Die FDA betrachtet zwei Produkte als bioäquivalent, wenn das 90 %-Konfidenzintervall der relativen mittleren Plasmakonzentration (Cmax), der Fläche unter der Kurve der Serum-Medikamentenkonzentration gegenüber der Zeit von null bis 24 Stunden (AUC0–24) und der Fläche unter der Serum-Medikamentenkonzentration gegenüber Die Zeitkurve von Null bis unendlich (AUC0-∞) des Tests zum innovativen Produkt liegt zwischen 80 % und 125 %.

Die Bioäquivalenz ist das wichtige Instrument zur Charakterisierung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels. Ziel der Bioäquivalenzstudie ist es, im Interesse der klinischen Sicherheit die Umschaltbarkeit zwischen verschiedenen Formulierungen zu gewährleisten. Umschaltbarkeit erfordert tatsächlich, dass bei demselben Patienten die Arzneimittelkonzentration der Testformulierung innerhalb des gleichen therapeutischen Fensters bleibt, das durch die innovative Formulierung erreicht wird.

Das Hauptziel dieser Studie ist die Untersuchung der Bioäquivalenz von Natriumvalproat und Valproinsäure-Retardtabletten (VALPROT 500XR), hergestellt von Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltd. mit einer Innovationsmarke gleicher Zusammensetzung nach einmaliger oraler Gabe.

Dies ist eine unverblindete, randomisierte Zweiweg-Crossover-Studie mit sechzehn gesunden Freiwilligen im Alter zwischen 18 und 60 Jahren. Potenzielle Probanden werden über lokale Ausschreibungen rekrutiert. Abbrecher werden ersetzt, wenn die Zahl der auswertbaren Fächer unter 16 sinkt.

Probanden, die festgelegte Einschlusskriterien erfüllen, werden in die Studie aufgenommen, nachdem sie ihre schriftliche Einwilligung nach Aufklärung erhalten haben. Eine vollständige körperliche Untersuchung wird zum Zeitpunkt des ersten Screenings und bei Bedarf auch innerhalb von 24 Stunden nach jeder Dosis durchgeführt. Labortests, einschließlich Leberfunktions- und Nierenfunktionstests, werden zum Zeitpunkt des anfänglichen Screenings vor der Verabreichung jeder Dosis durchgeführt. Wenn eine Person eine anormale Leberfunktion (anormaler Leberenzymspiegel) und/oder eine anormale Nierenfunktion (anormaler Kreatinin- und Harnstoffspiegel) hat, wird sie/er aus der Studie ausgeschlossen.

Am ersten Studientag werden die Freiwilligen nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe erhält eine Testformulierung und die andere eine Referenzformulierung. Genau 15 Minuten vor der ersten Dosis werden 3 ml Blut entnommen und später 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 und 24 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels.

Nach einer Auswaschphase von 7 Tagen tauschen die Freiwilligen am zweiten Studientag die Formulierungen aus.

Die Blutprobe wird in Vacutainer-Röhrchen ohne Antikoagulans entnommen. Es wird 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerinnen gelassen. Dann wird die Blutprobe 15 Minuten lang bei 3000 U/min zentrifugiert. Das Serum wird in einen separaten Serumbehälter überführt und bis zum Test umgehend bei -20 Grad Celsius eingefroren. Plasmaproben werden mit einer validierten bioanalytischen Methode im Analyselabor der Universität Kathmandu analysiert. Zu den zu bewertenden pharmakokinetischen Parametern einer Einzeldosis gehören Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ und die Eliminationshalbwertszeit (t1/2).