Bioækvivalensundersøgelse af natriumvalproat- og valproinsyretabletter (BA-BE)

Succesfuld terapeutisk behandling af patienter med epilepsi kræver valg af et passende antiepileptisk regime, optimal dosering og patientcompliance. Valproat bruges primært til behandling af epilepsi og bipolar lidelse. Valproat findes i to hovedmolekylære varianter; natriumvalproat og valproinsyre. Disse molekyler er blevet meget brugt i det sidste årti og betragtes nu som relativt sikre og effektive antikonvulsive midler. Disse lægemiddelmolekyler blev registreret i Department of Drug Administration i Nepal for lang tid tilbage.

Virkningsmekanismen for valproat er ikke klar. Der er tre foreslåede virkningsmekanismer: 1) Det øger hjernens γ-aminosmørsyre (GABA), 2) Det forstærker den postsynaptiske respons på GABA, og 3) Det udøver en direkte membraneffekt.

Valproat kan administreres intravenøst, oralt og rektalt. Blandt dem er den orale vej mest og meget brugt. Valproat er stærkt bundet (90%) til humant plasmaalbumin i terapeutiske koncentrationer. Denne egenskab har en tendens til at holde det meste af lægemidlet i det vaskulære rum. Clearance af valproat er uafhængig af leverens blodgennemstrømning, men er meget afhængig af den frie fraktion. Det er blevet erkendt, at blodniveauer-dosis-forholdet for valproat er meget varierende blandt patienter. Valproat elimineres næsten udelukkende ved levermetabolisme (>96 % af den administrerede dosis).

Natriumvalproat og valproinsyre er de vigtigste lægemidler. Lægemidler med kritisk dosis er de lægemidler, for hvilke relativt små variationer i plasmakoncentrationer kan forårsage betydelige bivirkninger eller tab af virkning. Stabile serumniveauer af valproinsyre uden markante top-til-dal-udsving, reduceret doseringshyppighed og muligheden for doseringsfleksibilitet vil forbedre helbredelseshastigheden, patientens compliance, tilfredsheden og i sidste ende livskvaliteten. Valproinsyre er tilgængelig i forskellige doseringsformer til parenteral og oral brug. Alle tilgængelige orale formuleringer er næsten fuldstændig biotilgængelige, men de adskiller sig i opløsningskarakteristika og absorptionshastigheder. Formuleringer med forlænget frigivelse kan være meget nyttige til at opnå ovennævnte mål og undgå konsekvenser på grund af forskelle i opløsningskarakteristika.

"VALPROT 500XR" er formuleringen med forlænget frigivelse af natriumvalproat og valproinsyre fremstillet i Nepal af Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltd. På grund af tilstedeværelsen af ​​flere mærker af disse molekyler på markedet er der mulighed for mærkesubstitution hos patienter. Hvis det nyere mærke har en anden farmakokinetisk egenskab og biotilgængelighed end de konventionelle, kan dette føre til flere problemer som tab af kontrol over anfald, anfaldsrelateret skade, ulykker osv. Så det er klogt at sikre, at værdierne for farmakokinetiske parametre for eksisterende formuleringer og den nydesignede formulering er sammenlignelige med hinanden. Alligevel er der ingen tilgængelig information om den farmakokinetiske profil af denne nye formulering med forlænget frigivelse. Derfor er der et stort behov for en bioækvivalensundersøgelse for at sammenligne den farmakokinetiske profil af "VALPROT 500XR" og det markedsførte innovatormærke for at bevise, at de er indbyrdes udskiftelige.

Bioækvivalens betyder fraværet af større end tilladt forskel mellem den systemiske biotilgængelighed af et testprodukt og den for et innovatorprodukt. Den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (US FDA) har defineret bioækvivalens som "fraværet af en signifikant forskel i hastigheden og omfanget, i hvilken den aktive ingrediens eller aktive del i farmaceutiske ækvivalenter eller farmaceutiske alternativer bliver tilgængelig på stedet for lægemidlets virkning, når indgivet i den samme molære dosis under lignende forhold i en passende udformet undersøgelse«. FDA anser to produkter for bioækvivalente, hvis 90 % konfidensintervallet for den relative gennemsnitlige plasmakoncentration (Cmax), areal under serumlægemiddelkoncentrationen versus tidskurven fra nul tid til 24 timer (AUC0-24) og areal under serumlægemiddelkoncentrationen versus tidskurven fra nul tid til uendelig (AUC0-∞) af test-til-innovator-produktet er inden for 80% til 125%.

Bioækvivalens er det vigtige værktøj til at karakterisere lægemidlets terapeutiske effekt. Formålet med bioækvivalensstudiet er at sikre, at der kan skiftes mellem forskellige formuleringer af hensyn til den kliniske sikkerhed. Skiftbarhed kræver faktisk, at lægemiddelkoncentrationen af ​​testformuleringen inden for den samme patient forbliver inden for det samme terapeutiske vindue opnået af innovatorformuleringen.

Hovedformålet med denne undersøgelse er at undersøge bioækvivalensen af ​​natriumvalproat og valproinsyre tabletter med forlænget frigivelse (VALPROT 500XR), fremstillet af Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltd. med et innovationsmærke med samme sammensætning efter en enkelt, oral dosis administreret.

Dette er et åbent, randomiseret, to-vejs crossover-studie, der omfatter seksten raske frivillige mellem 18 og 60 år. Potentielle emner vil blive rekrutteret via lokal annonce. Frafald vil blive erstattet, hvis antallet af evaluerbare emner falder til under 16.

Forsøgspersoner, der opfylder fastsatte inklusionskriterier, vil blive tilmeldt undersøgelsen efter at have indhentet informeret skriftligt samtykke. Fuldstændig fysisk undersøgelse vil blive udført på tidspunktet for den første screening og også inden for 24 timer efter hver dosis, når det er nødvendigt. Laboratorietests, herunder leverfunktions- og nyrefunktionstests, vil blive udført på tidspunktet for den indledende screening før administration af hver dosis. Hvis en person har unormal leverfunktion (unormalt niveau af leverenzymer) og/eller unormal nyrefunktion (unormalt kreatinin- og urinstofniveau), vil han/hun blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

På den første studiedag vil frivillige blive grupperet tilfældigt i to grupper. Én gruppe får testformulering, og andre får referenceformulering. Præcis 15 minutter før den første dosis vil 3 ml blodprøve blive opsamlet og senere 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 og 24 timer efter lægemiddeladministration.

Efter at have givet en udvaskningsperiode på 7 dage, på den anden studiedag, vil frivillige udveksle formuleringerne.

Blodprøven vil blive opsamlet i vacutainerrør uden antikoagulant. Det får lov at størkne ved stuetemperatur i 20 minutter. Derefter centrifugeres blodprøven ved 3000 rpm i 15 minutter. Serum vil blive overført til en separat serumbeholder og vil straks blive frosset ved -20 grader Celsius indtil analysen. Plasmaprøver vil blive analyseret ved hjælp af en valideret bioanalytisk metode i det analytiske laboratorium på Kathmandu Universitet. De farmakokinetiske enkeltdosisparametre, der vil blive evalueret, omfatter Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ og eliminationshalveringstiden (t1/2).