Étude de bioéquivalence des comprimés de valproate de sodium et d'acide valproïque (BA-BE)

Une prise en charge thérapeutique réussie des patients atteints d'épilepsie nécessite la sélection d'un schéma antiépileptique approprié, une posologie optimale et l'observance du patient. Le valproate est principalement utilisé pour traiter l'épilepsie et le trouble bipolaire. Le valproate existe sous deux variantes moléculaires principales ; valproate de sodium et acide valproïque. Ces molécules ont été largement utilisées au cours de la dernière décennie et sont maintenant considérées comme des agents anticonvulsivants relativement sûrs et efficaces. Ces molécules médicamenteuses ont été enregistrées au Département de l'administration des médicaments du Népal il y a longtemps.

Le mécanisme d'action du valproate n'est pas clair. Il existe trois mécanismes d'action proposés : 1) Il augmente l'acide γ-aminobutyrique cérébral (GABA), 2) Il potentialise la réponse post-synaptique au GABA, et 3) Il exerce un effet membranaire direct.

Le valproate peut être administré par voies intraveineuse, orale et rectale. Parmi eux, la voie orale est majoritairement et largement utilisée. Le valproate est fortement lié (90 %) à l'albumine plasmatique humaine aux concentrations thérapeutiques. Cette propriété tend à maintenir la majeure partie du médicament dans le compartiment vasculaire. La clairance du valproate est indépendante du flux sanguin hépatique mais dépend fortement de la fraction libre. Il a été reconnu que la relation taux sanguins-dose de valproate est très variable d'un patient à l'autre. Le valproate est éliminé presque exclusivement par métabolisme hépatique (>96% de la dose administrée).

Le valproate de sodium et l'acide valproïque sont les médicaments à dose critique. Les médicaments à dose critique sont les médicaments pour lesquels des variations relativement faibles des concentrations plasmatiques peuvent entraîner des effets indésirables importants ou une perte d'efficacité. Des taux sériques stables d'acide valproïque sans fluctuations marquées de pic à creux, une fréquence de dosage réduite et la possibilité d'une flexibilité de dosage amélioreront le taux de guérison, l'observance du patient, la satisfaction et, finalement, la qualité de vie. L'acide valproïque est disponible sous différentes formes posologiques pour une utilisation parentérale et orale. Toutes les formulations orales disponibles sont presque entièrement biodisponibles, mais elles diffèrent par leurs caractéristiques de dissolution et leurs taux d'absorption. Les formulations à libération prolongée peuvent être très utiles pour atteindre les objectifs mentionnés ci-dessus et éviter les conséquences dues aux différences de caractéristiques de dissolution.

"VALPROT 500XR" est la formulation à libération prolongée de valproate de sodium et d'acide valproïque fabriquée au Népal par Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltd. En raison de la présence de plusieurs marques de ces molécules sur le marché, il existe une possibilité de substitution de marque chez les patients. Si la nouvelle marque a des propriétés pharmacocinétiques et une biodisponibilité différentes de celles des marques conventionnelles, cela peut entraîner plusieurs problèmes tels que la perte de contrôle des crises, des blessures liées aux crises, des accidents, etc. Ainsi, il est prudent de s'assurer que les valeurs des paramètres pharmacocinétiques des formulations existantes et de la formulation nouvellement conçue sont comparables entre elles. Pourtant, aucune information n'est disponible sur le profil pharmacocinétique de cette nouvelle formulation à libération prolongée. Par conséquent, il existe un fort besoin d'une étude de bioéquivalence pour comparer le profil pharmacocinétique de "VALPROT 500XR" et de la marque innovante commercialisée afin de prouver qu'ils sont interchangeables.

La bioéquivalence signifie l'absence de différence supérieure à ce qui est autorisé entre la biodisponibilité systémique d'un produit testé et celle d'un produit innovant. La Food and Drug Administration des États-Unis (US FDA) a défini la bioéquivalence comme "l'absence d'une différence significative dans le taux et la mesure dans laquelle l'ingrédient actif ou la fraction active dans les équivalents pharmaceutiques ou les alternatives pharmaceutiques devient disponible sur le site d'action du médicament lorsque administré à la même dose molaire dans des conditions similaires dans une étude bien conçue ». La FDA considère que deux produits sont bioéquivalents si l'intervalle de confiance à 90 % de la concentration plasmatique moyenne relative (Cmax), l'aire sous la concentration sérique du médicament par rapport à la courbe du temps de zéro à 24 heures (AUC0-24) et l'aire sous la concentration sérique du médicament par rapport à la courbe de temps du temps zéro à l'infini (AUC0-∞) du test au produit innovateur est comprise entre 80 % et 125 %.

La bioéquivalence est l'outil important pour caractériser l'efficacité thérapeutique du produit médicamenteux. L'objectif de l'étude de bioéquivalence est de garantir la possibilité de basculement entre différentes formulations dans l'intérêt de la sécurité clinique. La commutabilité exige en fait que, chez le même patient, la concentration de médicament de la formulation test reste dans la même fenêtre thérapeutique obtenue par la formulation innovante.

L'objectif principal de cette étude est d'étudier la bioéquivalence des comprimés à libération prolongée de valproate de sodium et d'acide valproïque (VALPROT 500XR), fabriqués par Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltd. avec une marque innovante ayant la même composition, après administration d'une seule dose orale.

Il s'agit d'une étude ouverte, randomisée, croisée à deux voies comprenant seize volontaires sains âgés de 18 à 60 ans. Les sujets potentiels seront recrutés via une annonce locale. Les abandons seront remplacés si le nombre de sujets évaluables descend en dessous de 16.

Les sujets répondant aux critères d'inclusion définis seront inscrits dans l'étude après avoir obtenu un consentement écrit éclairé. Un examen physique complet sera effectué au moment du dépistage initial et également dans les 24 heures après chaque dose chaque fois que nécessaire. Des tests de laboratoire, y compris des tests de la fonction hépatique et de la fonction rénale, seront effectués au moment du dépistage initial, avant l'administration de chaque dose. Si une personne a une fonction hépatique anormale (taux anormal d'enzymes hépatiques) et/ou une fonction rénale anormale (taux de créatinine et d'urée anormaux), elle sera retirée de l'étude.

Le premier jour d'étude, les volontaires seront regroupés au hasard en deux groupes. Un groupe recevra une formulation d'essai et un autre recevra une formulation de référence. Exactement 15 minutes avant la première dose, un échantillon de sang de 3 ml sera prélevé et plus tard à 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 et 24 heures après l'administration du médicament.

Après avoir donné une période de sevrage de 7 jours, le deuxième jour d'étude, les volontaires échangeront les formulations.

L'échantillon de sang sera prélevé dans des tubes Vacutainer sans anticoagulant. On le laissera coaguler à température ambiante pendant 20 minutes. Ensuite, l'échantillon de sang sera centrifugé à 3000 rpm pendant 15 minutes. Le sérum sera transféré dans un récipient à sérum séparé et sera rapidement congelé à -20 degrés Celsius jusqu'au dosage. Les échantillons de plasma seront analysés à l'aide d'une méthode bioanalytique validée dans le laboratoire d'analyse de l'Université de Katmandou. Les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique qui seront évalués comprennent la Cmax, l'ASC0-24, l'ASC0-∞ et la demi-vie d'élimination (t1/2).