Natriumvalproaatti- ja valproiinihappotablettien bioekvivalenssitutkimus (BA-BE)

Epilepsiapotilaiden onnistunut hoito edellyttää sopivan epilepsialääkkeen valintaa, optimaalista annostusta ja potilaan hoitomyöntyvyyttä. Valproaattia käytetään ensisijaisesti epilepsian ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoon. Valproaattia on kahdessa päämolekyylimuunnelmassa; natriumvalproaatti ja valproiinihappo. Näitä molekyylejä on käytetty laajalti viimeisen vuosikymmenen aikana, ja niitä pidetään nykyään suhteellisen turvallisina ja tehokkaina antikonvulsiivisina aineina. Nämä lääkemolekyylit rekisteröitiin Nepalin lääkehallinnossa kauan sitten.

Valproaatin vaikutusmekanismi ei ole selvä. On olemassa kolme ehdotettua vaikutusmekanismia: 1) Se lisää aivojen γ-aminovoihappoa (GABA), 2) Se voimistaa postsynaptista vastetta GABA:lle ja 3) Se saa aikaan suoran kalvovaikutuksen.

Valproaattia voidaan antaa suonensisäisesti, suun kautta ja peräsuolen kautta. Niistä suun kautta annettava reitti on enimmäkseen ja laajalti käytetty. Valproaatti sitoutuu voimakkaasti (90 %) ihmisen plasman albumiiniin terapeuttisilla pitoisuuksilla. Tämä ominaisuus pyrkii pitämään suurimman osan lääkkeestä verisuoniosastossa. Valproaatin puhdistuma on riippumaton maksan verenkierrosta, mutta riippuu suuresti vapaasta fraktiosta. On havaittu, että valproaatin veren taso-annossuhde vaihtelee suuresti potilaiden välillä. Valproaatti eliminoituu lähes yksinomaan maksametaboliassa (> 96 % annetusta annoksesta).

Natriumvalproaatti ja valproiinihappo ovat kriittisiä annoslääkkeitä. Kriittiset lääkkeet ovat lääkkeitä, joiden plasmapitoisuuksien suhteellisen pienet vaihtelut voivat aiheuttaa merkittäviä haittavaikutuksia tai tehon menetystä. Vakaat seerumin valproiinihapon tasot ilman merkittäviä huipusta alimmalle vaihtelua, pienempi annostustiheys ja mahdollisuus annostuksen joustavuuteen parantavat paranemisnopeutta, potilaan hoitomyöntyvyyttä, tyytyväisyyttä ja viime kädessä elämänlaatua. Valproiinihappoa on saatavana eri annostusmuodoissa parenteraaliseen ja oraaliseen käyttöön. Kaikki saatavilla olevat oraaliset formulaatiot ovat lähes täysin biologisesti hyödynnettäviä, mutta ne eroavat liukenemisominaisuuksiltaan ja imeytymisnopeuksilta. Pitkävaikutteiset formulaatiot voivat olla erittäin hyödyllisiä edellä mainittujen tavoitteiden saavuttamisessa ja liukenemisominaisuuksien eroista johtuvien seurausten välttämisessä.

"VALPROT 500XR" on pitkävaikutteinen natriumvalproaatin ja valproiinihapon formulaatio, jonka Nepalissa valmistaa Asian Pharmaceuticals Pvt. Oy Koska markkinoilla on useita näiden molekyylien merkkejä, potilailla on mahdollisuus korvata tuotemerkki. Jos uudemmalla tuotemerkillä on erilaiset farmakokineettiset ominaisuudet ja biologinen hyötyosuus kuin perinteisillä, tämä voi johtaa useisiin ongelmiin, kuten kohtausten hallinnan menettämiseen, kohtauksiin liittyviin vammoihin, onnettomuuksiin jne. Siksi on järkevää varmistaa, että olemassa olevien formulaatioiden ja äskettäin suunnitellun formulaation farmakokineettisten parametrien arvot ovat keskenään vertailukelpoisia. Tämän uuden pitkitetysti vapauttavan formulaation farmakokineettisestä profiilista ei kuitenkaan ole saatavilla tietoa. Siksi on olemassa vahva tarve bioekvivalenssitutkimukselle, jotta voidaan verrata "VALPROT 500XR":n ja markkinoitavan innovaattoribrändin farmakokineettistä profiilia, jotta voidaan osoittaa, että ne ovat keskenään vaihdettavissa.

Bioekvivalenssi tarkoittaa sitä, että testituotteen ja innovaattorituotteen systeemisen biologisen hyötyosuuden välillä ei ole sallittua suurempia eroja. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on määritellyt bioekvivalenssiksi "merkittävän eron puuttumisen nopeudessa ja laajuudessa, jolla vaikuttava aine tai aktiivinen osa farmaseuttisissa ekvivalenteissa tai farmaseuttisissa vaihtoehdoissa tulee saataville lääkkeen vaikutuspaikassa, kun annettuna samalla molaarisella annoksella samoissa olosuhteissa asianmukaisesti suunnitellussa tutkimuksessa. FDA pitää kahta tuotetta bioekvivalenttina, jos plasman suhteellisen keskimääräisen pitoisuuden (Cmax) 90 %:n luottamusväli, seerumin lääkepitoisuuden vs. aikakäyrän alla oleva pinta-ala nollaajasta 24 tuntiin (AUC0-24) ja seerumin lääkepitoisuuden alapuolella oleva pinta-ala vs. testin aikakäyrä nollasta ajasta äärettömään (AUC0-∞) innovaattorituotteeseen on 80-125 %.

Bioekvivalenssi on tärkeä väline lääkevalmisteen terapeuttisen tehon karakterisoinnissa. Bioekvivalenssitutkimuksen tavoitteena on kliinisen turvallisuuden vuoksi varmistaa vaihtokelpoisuus eri formulaatioiden välillä. Vaihdettavuus vaatii itse asiassa, että samassa potilaassa testiformulaation lääkepitoisuus pysyy saman terapeuttisen ikkunan sisällä, joka saavutetaan innovaattoriformulaatiolla.

Tämän tutkimuksen päätavoitteena on tutkia Asian Pharmaceuticals Pvt.:n valmistamien natriumvalproaatin ja valproiinihapon pitkitetysti vapauttavien tablettien (VALPROT 500XR) bioekvivalenssia. Ltd.:n innovaatiobrändillä, jolla on sama koostumus, kerta-annoksen jälkeen.

Tämä on avoin, satunnaistettu, kaksisuuntainen crossover-tutkimus, johon osallistui kuusitoista tervettä 18–60-vuotiasta vapaaehtoista. Mahdolliset aiheet rekrytoidaan paikallisen ilmoituksen kautta. Keskeyttäjät korvataan, jos arvioitavien aineiden määrä laskee alle 16.

Asetetut osallistumiskriteerit täyttävät koehenkilöt otetaan mukaan tutkimukseen saatuaan tietoisen kirjallisen suostumuksen. Täydellinen fyysinen tutkimus suoritetaan ensimmäisen seulonnan yhteydessä ja tarvittaessa myös 24 tunnin kuluessa kunkin annoksen jälkeen. Laboratoriokokeet, mukaan lukien maksan ja munuaisten toimintakokeet, tehdään ensiseulonnan yhteydessä ennen kunkin annoksen antamista. Jos jollakin henkilöllä on epänormaali maksan toiminta (epänormaali maksaentsyymitaso) ja/tai epänormaali munuaisten toiminta (epänormaali kreatiniini- ja ureataso), hänet suljetaan pois tutkimuksesta.

Ensimmäisenä tutkimuspäivänä vapaaehtoiset ryhmitellään satunnaisesti kahteen ryhmään. Yhdelle ryhmälle annetaan testiformulaatio ja toiselle referenssiformulaatio. Täsmälleen 15 minuuttia ennen ensimmäistä annosta otetaan 3 ml verinäyte ja myöhemmin 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 ja 24 tuntia lääkkeen annon jälkeen.

7 päivän pesujakson jälkeen, toisena tutkimuspäivänä, vapaaehtoiset vaihtavat formulaatiot.

Verinäyte kerätään vacutainer-putkiin ilman antikoagulanttia. Sen annetaan hyytyä huoneenlämmössä 20 minuuttia. Sitten verinäyte sentrifugoidaan nopeudella 3000 rpm 15 minuuttia. Seerumi siirretään erilliseen seerumisäiliöön ja jäädytetään välittömästi -20 celsiusasteeseen testiin asti. Plasmanäytteet analysoidaan validoidulla bioanalyyttisellä menetelmällä Katmandun yliopiston analyyttisessä laboratoriossa. Arvioitavia kerta-annoksen farmakokineettisiä parametreja ovat Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ ja eliminaation puoliintumisaika (t1/2).