Estudo de Bioequivalência de Comprimidos de Valproato de Sódio e Ácido Valpróico (BA-BE)

O manejo terapêutico bem-sucedido de pacientes com epilepsia requer a seleção de um regime antiepiléptico apropriado, dosagem ideal e adesão do paciente. O valproato é usado principalmente para tratar epilepsia e transtorno bipolar. O valproato existe em duas variantes moleculares principais; valproato de sódio e ácido valpróico. Essas moléculas têm sido amplamente utilizadas na última década e agora são consideradas agentes anticonvulsivantes relativamente seguros e eficazes. Essas moléculas de drogas foram registradas no Departamento de Administração de Medicamentos do Nepal há muito tempo.

O mecanismo de ação do valproato não é claro. Existem três mecanismos de ação propostos: 1) Aumenta o ácido γ-aminobutírico (GABA) cerebral, 2) Potencializa a resposta pós-sináptica ao GABA e 3) Exerce um efeito direto na membrana.

O valproato pode ser administrado pelas vias intravenosa, oral e retal. Dentre elas, a via oral é a mais e amplamente utilizada. O valproato liga-se fortemente (90%) à albumina plasmática humana em concentrações terapêuticas. Esta propriedade tende a manter a maior parte do fármaco dentro do compartimento vascular. A depuração do valproato é independente do fluxo sanguíneo hepático, mas é altamente dependente da fração livre. Foi reconhecido que a relação níveis sanguíneos-dose de valproato é altamente variável entre os pacientes. O valproato é eliminado quase exclusivamente por metabolismo hepático (>96% da dose administrada).

O valproato de sódio e o ácido valpróico são os medicamentos de dose crítica. Medicamentos de dose crítica são aqueles para os quais variações relativamente pequenas nas concentrações plasmáticas podem causar efeitos adversos significativos ou perda de eficácia. Níveis séricos estáveis ​​de ácido valpróico sem flutuações acentuadas de pico a vale, frequência reduzida de dosagem e a possibilidade de flexibilidade de dosagem melhorarão a taxa de cura, a adesão do paciente, a satisfação e, em última análise, a qualidade de vida. O ácido valpróico está disponível em diferentes formas de dosagem para uso parenteral e oral. Todas as formulações orais disponíveis são quase completamente biodisponíveis, mas diferem nas características de dissolução e nas taxas de absorção. As formulações de liberação prolongada podem ser muito úteis para atingir os objetivos mencionados acima e evitar consequências devido a diferenças nas características de dissolução.

"VALPROT 500XR" é a formulação de liberação prolongada de valproato de sódio e ácido valpróico fabricado no Nepal pela Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltda. Devido à presença de diversas marcas dessas moléculas no mercado, há possibilidade de substituição de marca em pacientes. Se a marca mais nova tiver propriedades farmacocinéticas e biodisponibilidade diferentes das convencionais, isso pode levar a vários problemas, como perda do controle das convulsões, lesões relacionadas às convulsões, acidentes, etc. Portanto, é prudente garantir que os valores dos parâmetros farmacocinéticos das formulações existentes e da nova formulação sejam comparáveis ​​entre si. Ainda não há informações disponíveis sobre o perfil farmacocinético desta nova formulação de liberação prolongada. Portanto, há uma grande necessidade de um estudo de bioequivalência para fazer a comparação do perfil farmacocinético de "VALPROT 500XR" e a marca inovadora comercializada para provar que são intercambiáveis.

Bioequivalência significa a ausência de diferença maior do que o permitido entre a biodisponibilidade sistêmica de um produto em teste e a de um produto inovador. A Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (US FDA) definiu bioequivalência como "a ausência de uma diferença significativa na taxa e extensão na qual o ingrediente ativo ou fração ativa em equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas se torna disponível no local de ação do medicamento quando administrado na mesma dose molar sob condições semelhantes em um estudo adequadamente desenhado'. A FDA considera dois produtos bioequivalentes se o intervalo de confiança de 90% da concentração plasmática média relativa (Cmax), área sob a concentração sérica da droga versus curva de tempo de zero a 24 horas (AUC0-24) e área sob a concentração sérica da droga versus a curva de tempo do tempo zero ao infinito (AUC0-∞) do teste para o produto inovador está dentro de 80% a 125%.

A bioequivalência é a ferramenta importante para caracterizar a eficácia terapêutica do medicamento. O objetivo do estudo de bioequivalência é fornecer garantia de troca entre várias formulações no interesse da segurança clínica. A comutação realmente exige que, dentro do mesmo paciente, a concentração do fármaco da formulação de teste permaneça dentro da mesma janela terapêutica alcançada pela formulação inovadora.

O principal objetivo deste estudo é investigar a bioequivalência de comprimidos de liberação prolongada de valproato de sódio e ácido valpróico (VALPROT 500XR), fabricados pela Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltd. com uma marca inovadora com a mesma composição, após a administração de uma única dose oral.

Este é um estudo aberto, randomizado, cruzado de duas vias, compreendendo dezesseis voluntários saudáveis ​​entre 18 e 60 anos de idade. Sujeitos em potencial serão recrutados por meio de anúncio local. Os desistentes serão substituídos se o número de disciplinas avaliáveis ​​cair abaixo de 16.

Os indivíduos que atenderem aos critérios de inclusão definidos serão incluídos no estudo após a obtenção do consentimento informado por escrito. O exame físico completo será realizado no momento da triagem inicial e também dentro de 24 horas após cada dose, sempre que necessário. Testes laboratoriais, incluindo testes de função hepática e função renal, serão realizados no momento da triagem inicial, antes da administração de cada dose. Se qualquer pessoa tiver função hepática anormal (nível anormal de enzimas hepáticas) e/ou função renal anormal (níveis anormais de creatinina e ureia), ela será retirada do estudo.

No primeiro dia de estudo, os voluntários serão agrupados aleatoriamente em dois grupos. Um grupo receberá a formulação de teste e outro receberá a formulação de referência. Exatamente 15 minutos antes da primeira dose, serão coletados 3 ml de amostra de sangue e posteriormente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 e 24 horas após a administração do medicamento.

Após um período de washout de 7 dias, no segundo dia de estudo, os voluntários irão trocar as formulações.

A amostra de sangue será coletada em tubos vacutainer sem anticoagulante. Será permitido coagular em temperatura ambiente por 20 minutos. Em seguida, a amostra de sangue será centrifugada a 3000 rpm por 15 minutos. O soro será transferido para um recipiente de soro separado e será imediatamente congelado a -20 graus Celsius até o ensaio. As amostras de plasma serão analisadas usando um método bioanalítico validado no laboratório analítico da Universidade de Kathmandu. Os parâmetros farmacocinéticos de dose única que serão avaliados incluem Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ e a meia-vida de eliminação (t1/2).