Bio-equivalentiestudie van natriumvalproaat en valproïnezuurtabletten (BA-BE)

Een succesvolle therapeutische behandeling van patiënten met epilepsie vereist de keuze van een geschikt anti-epileptisch regime, optimale dosering en therapietrouw van de patiënt. Valproaat wordt voornamelijk gebruikt voor de behandeling van epilepsie en bipolaire stoornis. Valproaat bestaat in twee belangrijke moleculaire varianten; natriumvalproaat en valproïnezuur. Deze moleculen zijn de afgelopen tien jaar veel gebruikt en worden nu beschouwd als relatief veilige en effectieve anticonvulsieve middelen. Deze medicijnmoleculen zijn lang geleden geregistreerd bij het Department of Drug Administration van Nepal.

Het werkingsmechanisme van valproaat is niet duidelijk. Er zijn drie voorgestelde werkingsmechanismen: 1) Het verhoogt het γ-aminoboterzuur (GABA) in de hersenen, 2) Het versterkt de postsynaptische respons op GABA, en 3) Het oefent een direct membraaneffect uit.

Valproaat kan intraveneus, oraal en rectaal worden toegediend. Onder hen wordt de orale route meestal en veel gebruikt. Valproaat is sterk gebonden (90%) aan humaan plasma-albumine bij therapeutische concentraties. Deze eigenschap heeft de neiging om het grootste deel van het geneesmiddel in het vasculaire compartiment te houden. De klaring van valproaat is onafhankelijk van de doorbloeding van de lever, maar is sterk afhankelijk van de vrije fractie. Het is bekend dat de bloedspiegel-dosisrelatie voor valproaat zeer variabel is bij patiënten. Valproaat wordt bijna uitsluitend geëlimineerd door levermetabolisme (>96% van de toegediende dosis).

Natriumvalproaat en valproïnezuur zijn de medicijnen met de kritische dosis. Kritieke dosisgeneesmiddelen zijn geneesmiddelen waarbij relatief kleine variaties in plasmaconcentraties significante nadelige effecten of verlies van werkzaamheid kunnen veroorzaken. Stabiele serumspiegels van valproïnezuur zonder duidelijke piek-tot-dalfluctuaties, verminderde doseringsfrequentie en de mogelijkheid van doseringsflexibiliteit zullen het genezingspercentage, de therapietrouw van de patiënt, de tevredenheid en uiteindelijk de kwaliteit van leven verbeteren. Valproïnezuur is verkrijgbaar in verschillende doseringsvormen voor parenteraal en oraal gebruik. Alle beschikbare orale formuleringen zijn bijna volledig biologisch beschikbaar, maar ze verschillen in oploskenmerken en absorptiesnelheden. Formuleringen met verlengde afgifte kunnen zeer nuttig zijn bij het bereiken van bovengenoemde doelstellingen en het vermijden van gevolgen als gevolg van verschillen in oploskenmerken.

"VALPROT 500XR" is de formulering met verlengde afgifte van natriumvalproaat en valproïnezuur, vervaardigd in Nepal door Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Vanwege de aanwezigheid van verschillende merken van deze moleculen op de markt, bestaat de mogelijkheid van merksubstitutie bij patiënten. Als het nieuwere merk een andere farmacokinetische eigenschap en biologische beschikbaarheid heeft dan de conventionele, kan dit leiden tot verschillende problemen, zoals verlies van controle over aanvallen, letsel door aanvallen, ongevallen enz. Het is dus verstandig ervoor te zorgen dat de waarden voor farmacokinetische parameters van bestaande formuleringen en de nieuw ontworpen formulering vergelijkbaar zijn met elkaar. Toch is er geen informatie beschikbaar over het farmacokinetisch profiel van deze nieuwe formulering met verlengde afgifte. Daarom is er een sterke behoefte aan een bio-equivalentiestudie om het farmacokinetische profiel van "VALPROT 500XR" en het op de markt gebrachte innovatormerk te vergelijken om te bewijzen dat ze uitwisselbaar zijn.

Bio-equivalentie betekent de afwezigheid van een groter dan toelaatbaar verschil tussen de systemische biologische beschikbaarheid van een testproduct en die van een innovatorproduct. De Amerikaanse Food and Drug Administration (US FDA) heeft bio-equivalentie gedefinieerd als 'de afwezigheid van een significant verschil in de snelheid en mate waarin het actieve ingrediënt of actieve deel in farmaceutische equivalenten of farmaceutische alternatieven beschikbaar komt op de plaats van geneesmiddelwerking wanneer toegediend in dezelfde molaire dosis onder vergelijkbare omstandigheden in een goed opgezette studie'. De FDA beschouwt twee producten als bio-equivalent als het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de relatieve gemiddelde plasmaconcentratie (Cmax), gebied onder de serumgeneesmiddelconcentratie versus tijdcurve van nul tot 24 uur (AUC0-24) en gebied onder de serumgeneesmiddelconcentratie versus tijdcurve van nultijd tot oneindig (AUC0-∞) van het test- tot innovatorproduct ligt tussen 80% en 125%.

Bio-equivalentie is het belangrijke instrument om de therapeutische werkzaamheid van het geneesmiddel te karakteriseren. Het doel van de bio-equivalentiestudie is zekerheid te verschaffen over de omwisselbaarheid tussen verschillende formuleringen in het belang van de klinische veiligheid. Schakelbaarheid vereist eigenlijk dat, binnen dezelfde patiënt, de medicijnconcentratie van de testformulering binnen hetzelfde therapeutische venster blijft dat wordt bereikt door de innovatorformulering.

Het hoofddoel van deze studie is het onderzoeken van de bio-equivalentie van natriumvalproaat en valproïnezuur tabletten met verlengde afgifte (VALPROT 500XR), geproduceerd door Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltd. met een innovatiemerk met dezelfde samenstelling, na toediening van een enkele, orale dosis.

Dit is een open-label, gerandomiseerde, tweerichtings-crossover-studie met zestien gezonde vrijwilligers tussen de 18 en 60 jaar oud. Potentiële proefpersonen worden geworven via lokale advertenties. Uitvallers worden vervangen als het aantal evalueerbare proefpersonen onder de 16 zakt.

Proefpersonen die aan de vastgestelde inclusiecriteria voldoen, zullen in het onderzoek worden opgenomen na het verkrijgen van geïnformeerde schriftelijke toestemming. Volledig lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd op het moment van de eerste screening en indien nodig ook binnen 24 uur na elke dosis. Laboratoriumtesten, waaronder leverfunctie- en nierfunctietesten, zullen worden uitgevoerd op het moment van de eerste screening, voorafgaand aan de toediening van elke dosis. Als een persoon een abnormale leverfunctie (abnormaal niveau van leverenzymen) en/of een abnormale nierfunctie (abnormaal creatinine- en ureumniveau) heeft, zal hij/zij uit het onderzoek worden teruggetrokken.

Op de eerste studiedag worden de vrijwilligers willekeurig verdeeld in twee groepen. De ene groep krijgt een testformulering en de andere groep krijgt een referentieformulering. Exact 15 minuten voor de eerste dosis wordt 3 ml bloed afgenomen en later 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 en 24 uur na toediening van het geneesmiddel.

Na een uitwasperiode van 7 dagen, wisselen de vrijwilligers op de tweede studiedag de formuleringen uit.

Bloedmonster wordt verzameld in vacutainerbuizen zonder antistollingsmiddel. Het mag 20 minuten stollen bij kamertemperatuur. Vervolgens wordt het bloedmonster gedurende 15 minuten gecentrifugeerd bij 3000 tpm. Serum wordt overgebracht naar een aparte serumcontainer en wordt onmiddellijk ingevroren bij -20 graden Celsius tot de analyse. Plasmamonsters zullen worden geanalyseerd met behulp van een gevalideerde bioanalytische methode in het analytisch laboratorium van de Universiteit van Kathmandu. De farmacokinetische parameters van een enkelvoudige dosis die zullen worden geëvalueerd, omvatten Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ en de eliminatiehalfwaardetijd (t1/2).